趙子琪讀大二時，開始與文清搭檔主持央視節(jié)目《生活》 。畢業(yè)后，被分配到中央電視臺工作，是正式分配到中央臺的惟一的主持人。

2000年，與眾多主持人同臺主持中央電視臺春節(jié)聯(lián)歡晚會及春節(jié)歌舞晚會；同年還主持了中央電視臺綜藝頻道歌唱比賽節(jié)目《星光無限》以及中文國際頻道的《中國文藝·世紀(jì)回聲》。

2002年，趙子琪離開央視主持人崗位，轉(zhuǎn)型進(jìn)入影視圈；同年在趙寶剛執(zhí)導(dǎo)的愛情電視劇《拿什么拯救你，我的愛人》中飾演程瑤。

2003年，主演愛情電視劇《別了，溫哥華》，扮演敏感、脆弱又飽受摧殘的任曉雪，憑借該角色獲得第四屆中國電視藝術(shù)“雙十佳”評選十佳演員獎。

2004年，在電視劇《重返上海灘》中分別飾演偵探畢凡的妻子雪如、雪如的表妹林曼華。

2005年，趙子琪在懸疑偵破題材電視劇《錄像帶》中飾演女罪犯，與廖凡演繹了一段愛情故事；還與任泉等人主演懸疑劇《危情24小時》，飾演警察曾燕；年底，在民國懸疑恐怖電視劇《血色殘陽》中飾演五姨太怡萍，聰明善良但外表冷漠。

2007年2月，在家庭倫理劇《廖家》飾演林茵，在劇中大膽的追求賈一平，與董曉燕成為“情敵”；3月，主演情感電視劇《花開有聲》，飾演盲女蘭子；4月，還在古裝劇《縣令黃馬褂》中飾演美女柳青；2006年初，與潘長江出演了喜劇電影《楊德財征婚》；10月，在獻(xiàn)禮長征勝利的電影《我的長征》中飾演賀子珍。

2008年5月，出演講述中國奧運(yùn)第一人劉長春的電影《一個人的奧林匹克》；9月，與任泉、苗圃共同主演情感倫理劇《婚內(nèi)外》，劇中飾演任泉的妻子莫荔，溫婉、寬容 ；同時還與劉燁、沙溢共同主演生活情感劇《我們生活的年代》，扮演袁浩東的妻子林紫云，善良隱忍，為感情承受苦難。

2009年4月，與陸毅、王珞丹共同主演青春勵志劇《我的青春誰做主》，飾演自信俏麗、敢愛敢恨的律師趙青楚；5月31日，趙子琪重回主持臺，擔(dān)任光線傳媒節(jié)目《娛樂現(xiàn)場》主播；7月，主演都市愛情劇《一一之吻》，飾演尖酸潑辣的都市女孩姚一；11月，主演情感劇《你永遠(yuǎn)不會獨(dú)行》，飾演遭遇情感傷害的金詠芳，冷漠自私、性格孤僻的女酒鬼 。

2010年1月，與賀軍翔、鄧家佳、王麗坤等人出演民國懸疑劇《無間有愛》，飾演才貌雙全的上海名妓喬小芝，城府極深；8月，與林峰、劉松仁等人出演香港TVB與上海SMG合拍的商戰(zhàn)劇《摘星之旅》，飾演海星的助理方麗京，剛強(qiáng)、認(rèn)真。

2011年6月，主演紅色偶像劇《新四軍女兵》，飾演個性鮮明、強(qiáng)烈愛國情感的軍中文藝骨干向瑞云；8月，與田海蓉、苗僑偉等人出演都市情感劇《金枝玉葉》，扮演性格懦弱善良的玉璇 ；12月，在翻拍自海巖同名小說的電視劇《新永不瞑目》中擔(dān)任女主歐慶春，干練冷酷、帶些許柔情的警花 。

2012年4月，在都市情感劇《一日夫妻百日恩》扮演女主角簡小菲，直爽、坦率；7月，與殷桃、祖峰等人主演都市時尚劇《時尚女編輯》，飾演聰慧、率性的職場女強(qiáng)人安 ；8月，在賈一平首次自導(dǎo)自演的都市情感劇《幸福滿屋》中飾演辣媽歐陽珊珊 。

2013年6月，在賈一平執(zhí)導(dǎo)的都市情感劇《幸福保衛(wèi)戰(zhàn)》中飾演女一號設(shè)計(jì)師董芳，與戲劇中賈一平飾演的喬樂生是一對歡喜冤家。

2014，再度與涂松巖合作主演都市情感輕喜劇《七年不癢》，扮演雜志社執(zhí)行主編女強(qiáng)人朱莉安。

2015年1月29日，主演青春勵志情感劇《長大》首播，飾演兒科副主任林念初。4月13日，主演的都市輕喜劇《酷爸俏媽》上星首播。6月，與閆妮、許亞軍、張晨光聯(lián)袂主演的都市親情時尚電視劇《太太萬歲》在北京開拍。

2016年7月31日，與李宗翰搭檔主演刑偵劇《謎砂》，演繹高冷檢察官林冰，外冷內(nèi)熱、充滿正義執(zhí)著。

2017年，在電視劇《人民的名義》中飾演鐘小艾。在5月13日播出的電視劇《中國刑警803第二季》中飾演嚴(yán)瑾。8月，參演電視劇《壯志高飛》。

2018年2月12日，參演的電視劇《幸福有配方》開播。同月，參演電視劇《如果歲月可回頭》。3月，參演電視劇《我的健身教練》。

2011年7月16日，趙子琪與出版人路金波低調(diào)完婚，韓寒、王珞丹、寧財神等人都出席婚禮祝賀。

2012年1月初，趙子琪在香港順利產(chǎn)下女兒，取名為“小火星”。

2013年6月2日，《南都娛樂周刊》在微博曝料稱趙子琪再次懷孕。此外，因第一個女兒為香港戶籍，不占內(nèi)地生育指標(biāo)，所以趙子琪再生不屬于超生 。

2010年7月4日，趙子琪與其他工作人員歷經(jīng)15個小時到達(dá)海拔1500多米的四川雅安漢源縣古路村小學(xué)，作為“中華慈善總會、I Do兒童基金愛心天使”探訪2009年自己曾經(jīng)資助的孩子們，并與孩子們舉行篝火晚會、升旗儀式、六年級的畢業(yè)典禮、師生合唱、代表I Do兒童基金會向孩子們贈送禮物、還先后探望了三戶困難家庭。

2016年5月9日，“一張餐桌的旅程”為名的多媒體互動餐桌藝術(shù)展。趙子琪、李艾、莊雅婷等多位來自時尚圈、演藝界、媒體的名人、明星出席了展覽開幕儀式。