武帝即位之初，朝廷采用和親的辦法，羈縻匈奴，但匈奴野心不斂，仍派兵四處侵?jǐn)_，使邊疆動(dòng)蕩不安。隨著西漢經(jīng)濟(jì)的進(jìn)一步發(fā)展和軍力的強(qiáng)大，漢武帝決定舉兵反擊匈奴。漢武帝元光二年(公元前133年)，漢朝廷派李息為材官將軍，隨同御史大夫韓安國(guó)將兵30萬駐守在馬邑。他們派馬邑人聶翁壹以獻(xiàn)馬邑城為餌，引誘匈奴單于孤軍深入、一舉殲滅。當(dāng)單于親率10萬騎兵越過邊界進(jìn)入漢地、走到距馬邑城還有100多里路的地方時(shí)，發(fā)現(xiàn)原野里布滿牲畜卻不見放牧的人員，感覺不對(duì)頭，就停止進(jìn)軍。當(dāng)他們捉住出來巡視的雁門都尉史，經(jīng)過拷打?qū)弳�，才知漢軍的伏兵正在馬邑一帶張網(wǎng)以待，非常驚恐，立即下令退軍，免遭了一次大難。匈奴從此發(fā)現(xiàn)漢朝廷已準(zhǔn)備以武力與他們相對(duì)抗，從此，漢王朝同匈奴之間的大規(guī)模戰(zhàn)爭(zhēng)就開始了。

后五年即漢武帝元朔元年(公元前128年)，匈奴侵犯遼西、漁陽，殺死了遼西太守。武帝派衛(wèi)青、李息分別出兵抗擊，衛(wèi)青攻雁門，李息攻代郡，共同打敗了匈奴，，俘獲數(shù)千人。接著在元朔二年(公元前127年)，衛(wèi)青、李息率軍北上，突襲云中、高闕的匈奴軍，又捕獲數(shù)千人，牛羊無數(shù)。又過了3年，即元朔五年(公元前124年)，衛(wèi)青率兵3萬出擊朔方，李息與岸頭侯張次公領(lǐng)兵出擊北平，掩襲右賢王王庭，右賢王措手不及，僅帶幾百人倉皇出逃。這次戰(zhàn)爭(zhēng)，將匈奴白羊王、樓煩王逐出漢境，俘獲15，000人，其中包括右賢裨王50多人，獲得大捷。漢武帝拜衛(wèi)青為大將軍，封李息為關(guān)內(nèi)侯。；因李息身為將軍，曾3次隨衛(wèi)青出征，有了豐富的臨戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)，從此以后，常受朝廷委派，單獨(dú)進(jìn)行大的軍事行動(dòng)。

匈奴渾邪王密謀歸順漢朝，當(dāng)時(shí)李息正統(tǒng)兵在黃河邊上修筑攻防城池，接待了渾邪王派來的使者，馬上派人飛馳京師，上報(bào)朝廷。漢武帝接到消息后，立即派將軍霍去病領(lǐng)兵前往迎接。漢武帝元鼎元年(公元前116年)，先零羌人封養(yǎng)牢俎與匈奴暗地里勾通，合兵10萬余人圍攻抱罕，李息與郎中令徐自為領(lǐng)兵10萬將其討平。事罷，朝廷在抱罕首次設(shè)置護(hù)羌校尉，派李息持節(jié)符領(lǐng)兵鎮(zhèn)守。