2002年出演首部電視劇《刑警的故事》從而正式進(jìn)入演藝圈。

2003年在都市情感劇《居家男人》中飾演大李一角。

2004年在李少紅執(zhí)導(dǎo)的電影《人在北京》中擔(dān)綱男一號?；同年與黃渤、陶澤如、孫松、馬少華、高秀敏聯(lián)袂出演都市勵志劇《生存之民工》，在劇中飾演性情冷僻極具正義感的民工楊志剛?。

2005年出演陳坤、郭羨妮、劉松仁、馬德鐘主演的古裝劇《爭霸傳奇》，在劇中飾演封伍。

2006年在都市情感劇《誰與爭鋒》中飾演盧軍；同年在電影《一座城市和兩個女孩》擔(dān)綱男一號”阿青“。

2007年主演改編自英國文學(xué)《呼嘯山莊》的民國情感劇《明日已太遠(yuǎn)》，在劇中飾演男一號衛(wèi)天熙?；同年在刑偵懸疑劇《水中花》中飾演王志強。

2008年與丁勇岱、徐雅祺、王姬主演都市情感劇《愛的方式》，在劇中飾演少霞的戀人李瀟?；在孫紅雷主演的諜戰(zhàn)劇《潛伏》中飾演瀟灑而儒雅的軍人廖三民?。

2009年在傳奇勵志劇《亂世玉緣》中飾演出身卑微但卻心懷坦蕩的奴仆梁忠?；同年在懸疑偵探劇《大偵探》中擔(dān)綱男主角?。

2010年主演29集國際密戰(zhàn)傳奇劇《馬迭爾旅館的槍聲》，在劇中飾演大反角——叛徒江彬?；同年在管虎執(zhí)導(dǎo)的抗日劇《女子軍魂》中飾演軍需處處長涂紅旗一角?。

2011年與由高虎、寧靜聯(lián)袂主演近代劇《四川往事之有多少愛可以重來》，在劇中飾演四川一戶鹽井巨商的養(yǎng)子孟天慕?；同年在長篇歷史連續(xù)劇《大秦帝國之崛起》中飾演戰(zhàn)國奇人蘇秦一角?。

2012年與金莎、蘇青、劉子豪主演近代情感劇《那是一個春天》，在劇中飾演男主角李創(chuàng)?。

2013年主演的電視劇《生存之民工》在時隔八年后更名為《春天里》并上星在山東衛(wèi)視首播?。

2014年，主演電影《荒村怨靈》，飾演主人公 吳振堂。

2015年，11月和胡歌孫紅雷張嘉譯加盟姜偉執(zhí)導(dǎo)的職場商戰(zhàn)劇《獵場》；同年驚悚電影《荒村怨靈》12月11日上映，王小毅飾演主人公吳振堂。

2016年，憑借主演電影《野長城》，獲得美國舊金山國際新概念電影節(jié)最佳男主角獎；同年自編自導(dǎo)自演電影《五天六夜》拍攝中。

2017年，主演由顧偉導(dǎo)演的電影《二月泉》。

2018年9月在由歐陽奮強監(jiān)制、梅子導(dǎo)演的電影《情圣曹雪芹》中飾演曹雪芹。

2020年11月6日，參演的電視劇《隱秘而偉大》定檔在CCTV-8播出，在劇中飾演王科達(dá)。

2014年寧靜參加娛樂訪談類節(jié)目《超級訪問》，并在節(jié)目中承認(rèn)與王小毅之間的姐弟戀。

婁亞江（《潛伏》副導(dǎo)演）

王毅是個很安靜的演員，在《潛伏》里雖然他只有四集的戲，但因為統(tǒng)籌時間的緣故，他前后在劇組待了一個半月。當(dāng)時劇組住宿排不開了，王毅單獨被安排在了一個離我們很遠(yuǎn)的賓館，有他戲份的時候再派車去接。經(jīng)常一忙我就把他給忘了，他也不著急，就一個人呆在屋里看書，非常內(nèi)向。

李曉燕（《潛伏》副導(dǎo)演）

當(dāng)初邀請王毅演這部戲的電話就是我打的，一開始他不想來，我說你來了絕不后悔，果然來了之后他就謝我了。他有時候給人感覺有點悶，如果大家一起聚會，他能拿一瓶礦泉水陪著從頭做到尾巴。因為他不喝酒，所以就安安靜靜坐在一邊。但只要談?wù)撈饑�家政治，他立刻就慷慨激昂起來，變了人似的�?/p>

付煒（《潛伏》執(zhí)行導(dǎo)演）。

王毅其實也有活潑的時候，演完了也跟大家一起開玩笑傻樂。但只要下場有戲，他肯定就不參與集體活動，最常見的就是搬張椅子曬太陽，其實是獨自在醞釀情緒呢。

沈傲君（飾演左藍(lán)）。

提起王毅，第一印象就是很陽光帥氣。因為在劇組里彼此沒有對手戲，印象也就停留在數(shù)面之緣以及劇組宣傳時。他是個做事非常認(rèn)真的人，在劇組的時候常常一場戲一等就是四五天也無所謂。大概因為習(xí)慣沉默所以比較細(xì)心，廖三民最后那場犧牲戲，他對笑容的把握非常到位。

才云（攝影師）

評價王毅就倆字兒：執(zhí)著！常聽說他拍廣告時導(dǎo)演都過了，他非要重拍。我有次拍一戀愛短片，情節(jié)就是他躲樹后偷看心愛的女孩兒，王毅演時自己琢磨著加戲，掏一小鏡子，用礦泉水捋捋頭發(fā)什么的，是個很有想法的演員。