劉易斯出生于弗吉尼亞州阿爾伯馬爾縣的夏洛茨維爾附近，父親威廉，母親盧西。十歲時(shí)他的家庭搬到佐治亞州。在十三歲時(shí)，他被送回到弗吉尼亞由私人教師教育。

他參加了弗吉尼亞民兵，1794年作為獨(dú)立小分隊(duì)介入威士忌酒反抗（Whiskey Rebellion）。1795年他參加了正規(guī)軍，在那一直服役到1801年，他達(dá)到了上尉等級(jí)。

1801年他被任命為托馬斯·杰斐遜總統(tǒng)的私人秘書，作為杰斐遜的秘友他介入了遠(yuǎn)征的計(jì)劃。杰斐遜并派遣了克拉克到費(fèi)城學(xué)習(xí)在繪圖和其它必要的技能。

在劉易斯與克拉克遠(yuǎn)征返回以后，劉易斯接受了1500英畝（6 km.）土地的獎(jiǎng)勵(lì)。

1807年，杰斐遜任命他為路易斯安那州的州長(zhǎng)，他定居在圣劉易斯。

他是共濟(jì)會(huì)（Freemasonry）的成員。在1808年8月2日，劉易斯和數(shù)位他的相識(shí)向賓夕法尼亞的總部遞交了他們請(qǐng)求特許建立一個(gè)在圣劉易斯的分部（Lodge）的請(qǐng)?jiān)�。劉易斯被提名和被推薦擔(dān)當(dāng)提出的分部的第一位大師，在1803年9月16日Lodge No. 111被批準(zhǔn)。

他在一個(gè)叫Grinder’s Stand的小酒館死于槍傷，小酒館位于田納西州納什維爾大約70英哩（110公里），劉易斯當(dāng)時(shí)正趕往華盛頓，準(zhǔn)備為政敵指控他在領(lǐng)土問題上的處理失當(dāng)進(jìn)行辯解，在他路邊所投宿的旅館中，他被擊中頭和胸口。店主約翰·格里納夫婦在當(dāng)夜聽到了劉易斯所居住的房間里曾傳出模模糊糊的談話聲，并在黎明時(shí)分聽到了一聲槍響。但據(jù)報(bào)導(dǎo)，他死亡不久之前試圖跳入密西西比河，但被救起。他的死亡是否自殺或謀殺未被確定。一個(gè)流傳很廣的推測(cè)是，很可能這位州長(zhǎng)的政敵害怕他控告他們的貪污和誣陷，因此乘他去華盛頓之際秘密將他在路上謀殺，以便掠取他的賬本，消滅罪證。

探險(xiǎn)家被埋葬在不是離他死了很遠(yuǎn)的地方。今日的納切斯小道公路是紀(jì)念他的一個(gè)地方。

許多年來，劉易斯的遺產(chǎn)由他的自殺而不精確地估計(jì)受到忽視，甚而失去了光澤。他對(duì)科學(xué)的貢獻(xiàn)，美國(guó)帝國(guó)的擴(kuò)展，了不起的世界探險(xiǎn)家的學(xué)識(shí)，是不可計(jì)算的。

在劉易斯的死亡幾年以后，托馬斯·杰斐遜寫道：

Of courage undaunted, possessing a firmness and perseverance of purpose which nothing but impossibilities could divert from its direction, ... honest, disinterested, liberal, of sound understanding and a fidelity to truth so scrupulous that whatever he should report would be as certain as if seen by ourselves, with all these qualifications as if selected and implanted by nature in one body for this express purpose, I could have no hesitation in confiding the enterprise to him.

高山植物離子莧（Lewisia）（馬齒莧科種類），假山花園中的流行植物，以劉易斯命名，還有如田納西州的劉易斯縣；愛達(dá)荷州的劉易斯頓；和美國(guó)軍事設(shè)施華盛頓州劉易斯堡。1941年一艘美國(guó)自由輪被命名為SSMeriwether Lewis并下水。它在1943年被魚雷擊中下沉。