基本內(nèi)容
“ Researchers should never be scared away from challenging and interesting projects just because others think them impossible. ”
u2013 Dr. Fu-Kuen Lin
科學(xué)的進步需要巨人，新技術(shù)的發(fā)展產(chǎn)生巨人。在基因工程技術(shù)剛剛興起的1981年，《Science》雜志上的一條招聘廣告把一個年輕人引到Amgen，并成為這家年輕的生物技術(shù)公司的首批科學(xué)家之一。這兩個“年輕”結(jié)合的結(jié)果，是在不到兩年的時間里，誕生了一個世界上最大的基因工程藥物：Epogen，給成千上萬飽受腎病折磨的患者帶來正常質(zhì)量的生活，使小小的Amgen一躍成了美國乃至全世界生物技術(shù)公司的龍頭老大，也使得這位年輕人成為享譽海內(nèi)外的基因工程技術(shù)的帶頭人。他，就是林褔?yán)ぁ?/p>
| 圖1 EPO作用的示意圖 |
林博士開始在Amgen工作的時候，既沒有辦公室也沒有像樣的實驗室。他只能利用圖書館的小會議室進行學(xué)習(xí)。在提供的研究課題項目表上，林褔?yán){借他的智慧選擇了EPO基因的研究。EPO的全名為Erythropoietin，中文名稱叫紅血球生長素，是由腎贓分泌的一種激素（荷爾蒙）蛋白質(zhì)，能刺激骨髓產(chǎn)生紅血細(xì)胞（又叫紅血球，red blood cells，RBC）後者把新陳代謝 必需的氧運送到全身的器官、組織和細(xì)胞（圖1）。
慢性腎衰竭（Chronic renal failure）是一種進行性、不可逆轉(zhuǎn)的腎功能喪失。晚期腎病患者只能靠曠日持久的腎透析（俗稱洗腎）才把體內(nèi)的代謝廢物排泄出去。腎功能衰竭的人，EPO的分泌亦隨之減少，紅血細(xì)胞生成的數(shù)量銳減，導(dǎo)致全身細(xì)胞缺氧，造成嚴(yán)重的貧血（anemia）、疲勞（fatigue）、眩暈（dizziness）、肌肉無力、疼痛和氣短等等癥狀。所以晚期腎病患者不但要做腎透析，還要靠不斷地接受輸血來給細(xì)胞供氧，產(chǎn)生一定的能量以維持簡單的日常生活能力。近年來器官移植外科技術(shù)的發(fā)展，使腎移植的成功率大大提高，給腎病患者帶來生的希望。然而，腎贓來源嚴(yán)重貶乏，使大批患者在等待中抱憾死去。少數(shù)獲得腎移植的幸運兒，卻不得不終生服用對身體有害的免疫抑制劑以防移植的腎贓被排斥。倘若在腎透析的同時能給病人補充足量的EPO，就能刺激骨髓產(chǎn)生紅血細(xì)胞，而不必再靠輸血，那將是理想的治療辦法。在二十世紀(jì)70年代，芝加哥大學(xué)的Eugene Goldwasser教授從再生障礙性貧血患者的 尿液中分離純化出EPO，但是其含量甚微，收集2550公升（liters）才能提取出區(qū)區(qū)幾毫克的EPO，所以這種辦法沒有臨床實用價值。到了1983年，林福坤領(lǐng)導(dǎo)的研究小組在Amgen首先克隆出人類EPO基因。緊接著又利用剛剛興起的重組DNA技術(shù)，將EPO基因?qū)脒m當(dāng)?shù)乃拗骷?xì)胞進行基因表達，從而產(chǎn)生出大量的人類EPO蛋白質(zhì)（圖2）。經(jīng)過兩年多的艱苦奮斗，經(jīng)歷了無數(shù)次的失敗和探索，林的小組終於獲得成功。Amgen將她的第一個基因工程藥物命名為 EPOGEN (Epoetin alfa)。
| 圖3 DNA雙螺旋結(jié)構(gòu) |
| 圖2 利用基因工程技術(shù)制造EPOGEN的示意圖 |
1985年12月3日，是Amgen歷史性的一天：第一個志愿受試者接受了這個新藥的注射。之後在University of Washington Seattle 進行的Phase I 臨床試驗，證明了 EPOGEN的安全性，并呈現(xiàn)出與使用劑量相關(guān)的臨床療效。緊接著10所醫(yī)院加盟 Phase II/III 的臨床試驗，試驗結(jié)果清楚地證明 這個由基因工程技術(shù)制造出的EPOGEN能迅速、大幅度地增加腎病患者的紅血細(xì)胞和血紅素，無須接受輸血，就能正常地生話。優(yōu)異的臨床療效使得Amgen僅花費了短短3年半的時間，於1989年6月獲得FDA的批準(zhǔn)，EPOGEN正式上市銷售。EPOGEN的成功，為生物工程技術(shù)應(yīng)用於醫(yī)藥工業(yè)提供了成功的范例。
當(dāng)然林福坤的研究和發(fā)現(xiàn)并不像上面說的那樣簡單。1950年代初期James Watson 和 Francis Crick發(fā)現(xiàn)了DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)，開創(chuàng)了現(xiàn)代生物工程技術(shù)的 時代（圖3）。然而直到70年代末、80年代初期，人們對重組DNA所知甚少，基因測序(sequence) 和克隆所需要的技術(shù)方法也很原始。而人類EPO基因具有龐大的氨基酸序列，所以在那個時侯想要尋找和分離出EPO基因的努力就好像要在汪洋大海裏的億萬魚群中找出一條有特定性格的小魚一樣不可思議。當(dāng)時的 Amgen研究經(jīng)費十分缺乏，在林的研究遭遇到幾次失敗之後，公司的高層管理甚至林的一些同事都動搖了，要砍掉林的項目。然而，林福坤憑借著他深厚的科學(xué)功底和審慎的科學(xué)分析，卻堅信自己的信念，并保證能在短期內(nèi)獲得EPO基因克隆的成功。當(dāng)時的CEO， George Rathman 被他的頑強精神感動了，被他嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)論證說服了，同意再給出幾個月的時間�？墒撬难芯啃〗M卻因經(jīng)費困難被縮減到只有兩個人，一個是他的得力助手林啟輝（Chi-Hwei Lin），而另一個則是他本人。他們開始了夜以繼日的工作，沒有假日，沒有所謂的Happy Hour，也沒有時 間陪伴家人和孩子。為了節(jié)約時間，林福坤索性住進了實驗室。
10月金秋的一天，在檢查一個DNA片段的放射自顯影圖像時，他們突然發(fā)現(xiàn)了久尋不見的EPO基因特有的結(jié)構(gòu)片段！這一突破性發(fā)現(xiàn)的驚喜充滿了整個實驗室。然而，林褔?yán)s表現(xiàn)的異常平靜，默默地回到實驗臺繼續(xù)DNA的測序工作。後來他說，“我一直相信我們能發(fā)現(xiàn)這個基因，因此沒有什麼可值得驚喜、慶賀的�！边@正是林褔?yán)さ目少F之處。他并沒有因為發(fā)現(xiàn)EPO基因而滿足，甚至沒有因為這一巨大成功而稍事休息，他仍在不停頓地進行著思考，構(gòu)思著進一步把EPO基因經(jīng)過生物工程技術(shù)變成治病藥物的宏偉計劃。
如今，林博士的這項發(fā)明成為歷史上最成功的生物技術(shù)產(chǎn)品，在全世界的銷售額約達90億美元。在美國市場其商品名稱叫Epogen和Procrit，在歐洲市場用Eprex商標(biāo)銷售。使用該藥可以不通過傳統(tǒng)的輸血方法，治療慢性腎衰竭病人的貧血癥，艾滋病人的貧血癥和癌癥病人(非骨髓瘤)在化療中的貧血癥。
林福坤成功了，成了擁有七項美國和世界性發(fā)明專利的著名科學(xué)家，一個個獎項和榮譽接踵而來：
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| 圖4 美國國家技術(shù)勛章 |
1989年榮獲Technology Corridor 100獎；
? 1990年榮獲Quality of Life獎；
? 1992年榮獲 The Chinese-American Engineers and Scientists Association of Southern California 頒發(fā)的成就獎（Achievement Award）；
? 1993年榮獲 The Chinese-American Society of nephrology 頒發(fā)的杰出科學(xué)獎（Outstanding Science Award）；
? 1995年榮獲 Pharmaceutical Research and Manufactures of America頒發(fā)的發(fā)明獎（The Discovers Award）.
特別是在1994年，因兩大基因工程產(chǎn)品（林褔?yán)げ┦康募t血球生長素Epo和隨後 Larry Souza 博士的白血球生長素G-CSF）的發(fā)明和市場化，Amgen Inc. 獲得美國總統(tǒng)克林頓頒發(fā)的國家技術(shù)勛章（National Medal of Technology），這是美國政府給予的表彰杰出技術(shù)發(fā)明和市場應(yīng)用成就的最高榮譽（圖4）。
Amgen沒有停頓，科學(xué)家們很快就制造出第二代EPOGEN，叫做Aranesp，并已經(jīng)投入臨床使用。它不僅比EPOGEN有更高的療效，而且在體內(nèi)作用的時間比EPOGEN長3倍，因此病人可以減少用藥的劑量和注射的次數(shù)。
Amgen因有林褔?yán)ざ湴�，我們千橡華人更因為林褔?yán)づc我們生活在同一城市而自豪。林褔?yán)ひ卜浅嵝牡胤e極參與華人社區(qū)的公益事業(yè)。1993年他當(dāng)選為我們康谷華協(xié)（Conejo Chinese Cultural Association, CCCA）理事，花費自己大 量的業(yè)馀時間為康谷，為華人做了很多工作。
林褔?yán)れ?998年在生物醫(yī)學(xué)科學(xué)部主任（Director of Department of Biomedical Science）的職位上，從Amgen光榮退休。但他的堅持真理、踏踏實實、不畏艱險、百折不撓，在崎嶇的小道上頑強地向科學(xué)的頂峰奮勇攀登的精神卻永遠地留在了Amgen。
作者注解：本文系參考下列公開發(fā)表的文獻、文章編寫的：
1。PhRMA: The Discoverers Award 1995, The Story of EPOGEN pp. 3-18, 1995
2。Amgems: Thank You, Fu-Kuen pp. 1, 5. Vol. 14, issue 1&2, 1998
3。Biotechnology at Amgen: pp. 8-26, 1993
4。Watson, JD, et al.: Recombinant DNA: A Short Course; WH Freeman and Co, NY, 1983
5。 南加州北京大學(xué)校友會 2002年年會暨北京大學(xué)104周年校慶通知 2002年5月18日
6。Forum ofSouthern California. Monte Jade Science & Technology Association,August 21, 2003
作者特別感謝林啟輝女士為本文提供具有歷史意義的文獻材料。