1719年，沙·賈汗二世因肺癌逝世。賽義德兄弟又以造王者的身份擁立穆罕默德·沙為皇帝。當時只得十七歲。即位初期，穆罕默德·沙為了打敗另一位王位覬覦者沙·賈汗二世及拉菲·達拉賈特的弟弟穆罕默德·伊卜拉欣，縱使在賽義德兄弟嚴密看管下，仍沒有反抗。

1720年11月13日，穆罕默德·沙打敗了穆罕默德·伊卜拉欣后，他即時準備推翻賽義德兄弟。

穆罕默德·沙在得到海得拉巴皇帝阿薩夫·賈赫一世的幫助下，分別于1722年在法泰赫普爾西克里將Syed Hussain Ali Khan Barha及1724年將Syed Hassan Ali Khan Barha毒殺。其后，他委任阿薩夫·賈赫一世為首相。

1725年開始莫臥兒帝國與海得拉巴聯(lián)合攻打印度教的馬拉地帝國。1731年，莫臥兒帝國于阿美達巴德被馬拉地帝國打敗。1736年，馬拉地帝國發(fā)出最后通諜至德里，要求莫臥兒帝國放棄馬圖拉。1737年及1738年，兩國聯(lián)軍接連在博帕爾及菲羅扎巴德被馬拉地帝國打敗。最終馬拉地帝國攻入德里，其后穆罕默德·沙給予馬拉地帝國首相Baji Rao I5百萬盧比及授予他摩臘婆總督之職，并將訥爾默達河與昌巴爾河之間的土地割讓及馬拉地帝國。

更不幸的是1739年，波斯沙赫阿夫沙爾王朝納迪爾沙對印度的遠征中蹂躪了印度西北部諸省，并且攻占和洗劫了德里。他還偷走了莫臥兒帝國沙賈汗的孔雀寶座。穆罕默德·沙晚年的外交政策因納迪爾沙攻陷德里，而變成聯(lián)合波斯西面的奧斯曼帝國一同制衡波斯。

莫臥兒帝國從此走向衰落。此戰(zhàn)后，帝國開始解體，東面的孟加拉首先于1740年宣布獨立，跟著阿富汗地區(qū)的艾哈邁德沙·杜蘭尼從波斯獨立出來，并于1747年，親自率兵奪取了坎大哈以西的著名要塞加茲尼和山北貿(mào)易重鎮(zhèn)喀布爾，控制了興都庫什的主要山口。1748年，艾哈邁德沙渡過印度河，第一次攻占了拉合爾。莫臥兒帝國首相率軍抵抗，雖然打敗了艾哈邁德沙，但是首相阿薩夫·賈赫一世也因此戰(zhàn)逝世，半生依賴他的穆罕默德·沙受不起此震驚而病死。