十七年，與鄭珍一同進京會試，次年，二人落第返回，受知府之聘，共同編纂《遵義 府志》。歷三年成書。二十二年，受聘主講湘川書院。二十六年，再度進京會試，余暇至書肆購買書籍，因此邂逅結(jié)交曾國藩。咸豐八年 (1858) 再次進京會試，均未如愿。遵父遺訓，不務功名。滯留京師年余后，放棄候選，南下游歷湖北、安徽、浙江、江蘇，從曾國藩幕府逾十年。廣交文人學士，搜集古籍珍本與金石書畫。其才華學識，廣受贊許。其間，曾于武昌為胡林翼刊�！蹲x史兵略》，受聘蘇州、揚州幾家書局校刊古籍，至鎮(zhèn)江文宗閣、揚州文匯閣訪求散供典籍，去上元、句容訪尋六朝齊梁碑喝石刻。遍歷江南藏書文齋，著重研究版本目錄學和金石學。

同治二年 (1863), 祁雋藻薦于朝，特旨以知縣征用，莫友芝辭謝不就。仍潛心致力于 學問。十年秋，與其子莫繩孫同往揚州，途中突患急病，逝于舟中，終年61歲。時任兩江 總督的曾國藩率下屬官員數(shù)百人前往祭奠，送挽聯(lián)云：“京華一見使傾心 , 當年虎市橋頭，書肆訂交，平欽宿學；江表十年常聚首，今日莫愁湖上，酒搏和淚，來吊詩人�！�

莫友芝對金石版本目錄學、訓話學、聲韻學、經(jīng)學、史學均有很深造詣，與鄭珍并稱 “西南巨儒”。所著《郎亭知見傳本書目》一書流傳甚廣，成為版本目錄工作者、藏書家及古籍愛好者案頭常備之書。版本目錄學專著還有《宋元舊本書經(jīng)眼錄》3 卷《持靜齋藏書 記要》2卷等，另有聲韻訓話學專著《唐寫本說文木部籠異》1卷、《韻學源流》1卷；史志專著有《遵義府志》48 卷 (與鄭珍合篡)、《黔詩紀略》33卷；詩詞、散文有《邵亭詩抄》6卷、《呂F亭遺詩》8 卷、《影山詞》2卷、《邵亭遺文》8卷、《棒繭譜注》1 卷、《古今集聯(lián)》4 卷。未刊書稿有《郎亭書畫經(jīng)眼錄》4 卷、《過庭碎錄》12 卷、《棠陰雜志》1 卷、《郎亭經(jīng)說》1 卷、《古刻抄》、《資治通鑒索隱》、《梁石記》、《舊本未見書經(jīng)眼錄機《影山草堂書目》6 冊、《呂亭日記》2冊等。

莫友芝工書法，四體皆工，尤長于篆、隸。是清代中晚葉書體創(chuàng)變中有成就的大家之 一。書法史學界將其與何紹基、趙之謙、吳昌碩等清代一流大家并稱，認為其遺墨為書法 藝術(shù)寶庫中的優(yōu)秀作品。清末，有《莫邵亭先生墨跡》印行。