1185年底，瓦拉幾亞和保加利亞人發(fā)動(dòng)叛亂，1187年， 伊薩克二世任命阿歷克塞·布拉納斯為鎮(zhèn)壓 保加利亞人反叛的指揮官，但后者卻倒戈相向。阿歷克塞·布拉納斯進(jìn)攻帝國首都 君士坦丁堡；伊薩克二世求助于外國軍事力量（ 德意志諸侯和 突厥人），才將這名叛變的將領(lǐng)打敗，但不得不承認(rèn)保加利亞第二帝國的建立。1190年2月他與第三次十字軍領(lǐng)袖德國皇帝 腓特烈一世簽訂亞得里亞堡條約，允許德國軍隊(duì)穿越達(dá)達(dá)尼爾海峽，向小亞細(xì)亞進(jìn)發(fā)。此后伊薩克全力經(jīng)營巴爾干半島，1190年擊敗 塞爾維亞大公斯蒂芬·內(nèi)馬尼亞。

1195年伊薩克二世正準(zhǔn)備進(jìn)攻保加利亞時(shí)，被他的的弟弟阿歷克塞發(fā)動(dòng)叛亂奪走了皇位。阿歷克塞成為皇帝（阿歷克塞三世），并將伊薩克二世弄瞎。1201年其子亞歷克修斯前往德意志游說，勸說十字軍改變進(jìn)攻方向，1203年7月，可怕的 第四次十字軍東征抵達(dá) 君士坦丁堡并廢黜了阿歷克塞三世。8月1日，被廢黜幽禁8年的伊薩克二世阿格洛斯成為兒子亞力克修斯的同朝皇帝，但已年邁體衰，實(shí)際由兒子阿歷克塞四世掌權(quán)。

1204年1月十字軍同君士坦丁堡市民的沖突引發(fā)革命，兩位皇帝一起被市民廢黜，2月8日阿歷克塞四世被暗殺，數(shù)日后伊薩克二世也去世 。