桓宣初任丞相舍人，為時任丞相的晉元帝的屬官。后豫州有塢主張平和樊雅分別自稱豫州刺史和譙郡太守，并各據(jù)一城，聚眾數(shù)千人。晉元帝認(rèn)為桓宣誠實忠厚，而且與二人是同鄉(xiāng)，于是轉(zhuǎn)桓宣任參軍，命他前去收撫二人。最終二人皆派人隨桓宣回建康表示臣服。后南中郎將王含請桓宣任其參軍。

建興元年（313年），豫州刺史祖逖北伐，屯蘆洲，并派參軍殷乂訪問張平和樊雅，但殷乂輕蔑張平而被殺，二人亦因此勒兵固守，抵御祖逖。祖逖進(jìn)攻了一年多后才因利誘張平部將謝浮借機(jī)殺死張平而平定張平，但樊雅仍據(jù)守譙城。祖逖兵少而只能與樊雅相持不下，于是求救于王含。王含于是派桓宣領(lǐng)兵五百協(xié)助，而祖逖見桓宣昔日曾招降樊雅，于是命桓宣招降，最終樊雅態(tài)度軟化，曾派兒子及自己親身面前祖逖，祖逖亦派樊雅回城安撫其兵眾。但因樊雅早前與祖逖相拒時曾辱罵對方，于是畏罪不降，再次閉門自守。祖逖于是進(jìn)攻譙城，同時派桓宣再圖說服樊雅，最終成功令樊雅出降。

桓宣于樊雅出降后回軍，后趙將領(lǐng)石虎知道后率兵圍困譙城，王含于是再派桓宣領(lǐng)兵救援，但石虎知道桓宣來救后撤走，祖逖于是留著桓宣，派他平定當(dāng)?shù)匚捶�東晉管治的地方勢力。后更遷任譙國內(nèi)史。

祖逖死后，其弟祖約接任，但永昌元年（322年）東晉爆發(fā)王敦之亂，同年石勒趁機(jī)南侵豫州，祖約不能抵抗，而朝廷又因忙于內(nèi)亂而無暇不顧。在石勒的軍事壓力下，祖約決定放棄譙城，自己退守壽春，桓宣反對但不果。

咸和二年（327年），歷陽太守蘇峻以討庾亮為名起兵發(fā)動蘇峻之亂，并派人邀約祖約。祖約十分高興，桓宣在勸諫祖約侄兒祖智不果后試圖向祖約直諫，但被拒絕接見。在勸諫失敗后，桓宣與祖約分道揚鑣，不與他一同起兵叛亂。隨后，桓宣率領(lǐng)數(shù)千家駐于馬頭山。次年，祖約派祖渙和桓撫進(jìn)攻鄰近討伐軍大本營尋陽的湓口，途中攻擊馬頭山的桓宣，毛寶率兵救桓宣，最終成功擊敗對方，而桓宣則投奔討伐軍將領(lǐng)溫嶠。蘇峻之亂被平定后，桓宣居于武昌，后因于咸和五年（330年）協(xié)助陶侃討伐郭默而獲任命為武昌太守。

同年，后趙荊州監(jiān)軍郭敬進(jìn)攻襄陽，南中郎將周撫中石勒之計，以為后趙大軍攻來，恐懼得逃奔武昌，襄陽于是失陷，周撫被免官�；感�遷任監(jiān)沔中軍事、南中郎將、江夏相。咸和七年（332年），郭敬攻掠江西地區(qū)，太尉陶侃派平西參軍陶斌與桓宣乘虛攻陷樊城，后又在涅水擊敗郭敬援救樊城的軍隊；同時竟陵太守李陽又攻破新野，郭敬逃走，東晉得以重奪襄陽。

戰(zhàn)后，陶侃命桓宣鎮(zhèn)守襄陽�；感�在襄陽招懷新歸附的民眾，又鼓勵及指導(dǎo)農(nóng)耕生產(chǎn)，又簡約刑罰和縮減隨從，更用馬車載農(nóng)具和與民耕作收獲�；感�前后在襄陽經(jīng)營了十多年，得到襄陽士民的愛戴。期間曾經(jīng)數(shù)度被后趙侵略，但仍能以寡離眾，加保不失。當(dāng)時人稱桓宣次于祖逖、周訪。

咸康五年（339年），征西將軍庾亮意圖北伐，于是上表任命桓宣都沔北前鋒征討軍事、平北將軍、司州刺史、假節(jié)，鎮(zhèn)襄陽。隨后石虎曾派七千騎進(jìn)攻襄陽，更從三面挖地道攻城，桓宣招募精勇士兵，出其不意突襲后趙軍，殺傷數(shù)百人并獲鎧馬，成功擊退對方；后又曾派兵到南陽遷八千多人回襄陽。但同年晉兵在邾城失利，毛寶等人兵敗南渡長江時遇溺死，令庾亮北伐計劃大受打擊，庾亮亦于次年去世。

庾亮死后，其弟庾翼隨即繼承兄長的職位。建元元年（343年），庾翼打算傾盡所屬部眾北伐，于是上表任命桓宣都督司梁雍三州荊州之南陽四郡軍事、梁州刺史、持節(jié)、平北將軍。朝廷以桓宣前后功動，封竟陵縣男。同年庾翼移鎮(zhèn)襄陽，并命桓宣攻擊后趙將領(lǐng)李羆，但于次年在丹水縣戰(zhàn)敗。庾翼因此敗大怒，貶桓宣為建威將軍并移戍峴山。

桓宣此敗，名聲和實力都大大降低，而且年老有疾，于是以疾請求代王愆期守江陵。庾翼于是以桓宣為鎮(zhèn)南將軍、南郡太守，鎮(zhèn)江陵。但桓宣終因丹水一敗而慚憤成疾，未上任就于八月庚辰日病逝。東晉追贈鎮(zhèn)南將軍。

《晉書 卷八十一 列傳第五十一》

桓宣，譙國铚人也。祖詡，義陽太守。父弼，冠軍長史。宣開濟(jì)篤素，為元帝丞相舍人。時塢主張平自稱豫州刺史，樊雅自號譙郡太守，各據(jù)一城，眾數(shù)千人。帝以宣信厚，又與平、雅同州里，轉(zhuǎn)宣為參軍，使就平、雅。平、雅遣軍主簿隨宣詣丞相府受節(jié)度，帝皆加四品將軍，即其所部，使捍御北方。南中郎將王含請宣為參軍。

頃之，豫州刺史祖逖出屯蘆洲，遣參軍殷乂詣平、雅。乂意輕平，視其屋，云當(dāng)持作馬廄，見大鑊，欲鑄作鐵器。平曰：“此是帝王大鑊，天下定后方當(dāng)用之，奈何打破！”乂曰：“卿能保頭不？而惜大鑊邪！”平大怒，于坐斬乂，阻兵固守。歲余，逖攻平殺之，而雅據(jù)譙城。逖以力弱，求助于含，含遣宣領(lǐng)兵五百助逖。逖謂宣曰：“卿先已說平、雅，信義大著于彼。今復(fù)為我說雅。雅若降者，方相擢用，不但免死而已�！毙麖�(fù)單馬從兩人詣雅，曰：“祖逖方欲平蕩二寇，每何卿為援。前殷乂輕薄，非豫州意。今若和解，則忠勛可立，富貴可保。若猶固執(zhí)，東府赫然更遣猛將，以卿烏合之眾，憑阻窮城，強(qiáng)賊伺其北，國家攻其南，萬無一全也。愿善量之。”雅與宣置酒結(jié)友，遣子隨宣詣逖。少日，雅便自詣逖，逖遣雅還撫其眾。雅僉謂前數(shù)罵辱，懼罪不敢降。雅復(fù)閉城自守。逖往攻之，復(fù)遣宣入說雅。雅即斬異己者，遂出降。未幾，石勒別將圍譙城，含又遣宣率眾救逖，未至而賊退。逖留宣討諸未服，皆破之。遷譙國內(nèi)史。

祖約之棄譙城也，宣以箋諫，不從，由是石勒遂有陳留。及約與蘇峻同反，宣謂祖智曰：“今強(qiáng)胡未滅，將戮力以討之，而與峻俱反，此安得久乎！使君若欲為雄霸，何不助國討峻，威名自舉。”智等不能用。宣欲諫約，遣其子戎白約求入。約知宣必諫，不聽。宣遂距約，不與之同。邵陵人陳光率部落數(shù)百家降宣，宣皆慰撫之。約還歷陽，宣將數(shù)千家欲南投尋陽，營于馬頭山。值祖煥欲襲湓口，陶侃使毛寶救之。煥遣眾攻宣，宣使戎求救于寶。寶擊煥，破之，宣因投溫嶠。嶠以戎為參軍。賊平，宣居于武昌，戎復(fù)為劉胤參軍。郭默害胤，復(fù)以戎為參軍。

陶侃討默，默遣戎求救于宣，宣偽許之。西陽太守鄧岳、武昌太守劉詡皆疑宣與默同。豫州西曹王隨曰：“宣尚背祖約，何緣同郭默邪！”岳、詡乃遣隨詣宣以觀之。隨謂宣曰：“明府心雖不爾，無以自明，惟有以戎付隨耳。”宣乃遣戎與隨俱迎陶侃。辟戎為掾，上宣為武昌太守。尋遷監(jiān)沔中軍事、南中郎將、江夏相。

石勒荊州刺史郭敬戍襄陽。陶侃使其子平西參軍斌與宣俱攻樊城，拔之。竟陵太守李陽又破新野。敬懼，遁走。宣與陽遂平襄陽，侃使宣鎮(zhèn)之，以其淮南部曲立義成郡。宣招懷初附，勸課農(nóng)桑，簡刑罰，略威儀，或載鋤耒于軺軒，或親蕓獲于隴畝。十余年間，石季龍再遣騎攻之，宣能得眾心，每以寡弱距守，論者以為次于祖逖、周訪。

侃方欲使宣北事中原，會侃薨。后庾亮為荊州，將謀北伐，以宣為都督沔北前鋒征討軍事、平北將軍、司州刺史、假節(jié)，鎮(zhèn)襄陽。季龍使騎七千渡沔攻之，亮遣司馬王愆期、輔國將軍毛寶救宣。賊三面為地窟攻城，宣募精勇，出其不意，殺傷數(shù)百，多獲鎧馬，賊解圍退走。久之，宣遣步騎收南陽諸郡百姓沒賊者八千余人以歸。庾翼代亮，欲傾國北討，更以宣為都督司梁雍三州荊州之南陽襄陽新野南鄉(xiāng)四郡軍事、梁州刺史、持節(jié)，將軍如故。以前后功，封竟陵縣男。

宣久在襄陽，綏撫僑舊，甚有稱績。庾翼遷鎮(zhèn)襄陽，令宣進(jìn)伐石季龍將李羆，軍次丹水，為賊所敗。翼怒，貶宣為建威將軍，使移戍峴山。宣望實俱喪，兼以老疾，時南蠻校尉王愆期守江陵，以疾求代，翼以宣為鎮(zhèn)南將軍、南郡太守，代愆期。宣不得志，未之官，發(fā)憤卒。追贈鎮(zhèn)南將軍。戎官至新野太守。