王莽末年， 綠林軍、 赤眉軍相繼起義，天下大亂，董憲也乘機拉起了一支隊伍，響應赤眉軍，所部被稱為赤眉軍別部。

公元22年（地皇三年）冬，無鹽城的索盧恢等人舉兵起義。王莽派遣 廉丹、 王匡率軍鎮(zhèn)壓。廉丹、王匡平定無鹽起義的時候，董憲正率領所部數萬大軍在梁郡境內活動。王匡想順道消滅董憲，就與廉丹率軍進攻董憲，兩軍在 成昌相遇，經過一場激戰(zhàn)，董憲大勝，陣斬廉丹，王匡只身逃走。

公元24年（更始二年），占據東�？さ亩瓚棻涣和� 劉永冊封為翼漢大將軍。劉永的梁國在東�？さ奈鬟�。此后董憲與劉永及同樣接受劉永冊封的 張步、佼彊（佼強）等人結成聯盟，形成割據東方的關東割據集團。

公元26年（建武二年）四月，劉秀命虎牙大將軍 蓋延為主將，以駙馬都尉 馬武﹑騎都尉 劉隆﹑護軍都尉 馬成﹑偏將軍 王霸等四人為副將，率軍數萬東征 劉永、董憲、張步等割據勢力，首當其沖的是最西邊的劉永。

公元27年（ 建武三年），為了分化瓦解關東聯盟，劉秀派遣 伏隆持節(jié)出使青、徐二州，招降各郡國。劉永急忙派遣使者，冊封董憲為海西王，張步為齊王。董憲、張步最終都沒有接受劉秀的招降。

經過一年多的征戰(zhàn)，劉永、 周建、 蘇茂、佼彊（佼強）組成的聯軍被漢軍擊潰，公元27年（ 建武三年）七月，劉永被部下殺死，周建、蘇茂東逃托庇于董憲。

公元28年（ 建武四年）春，蓋延率軍繼續(xù)東進追擊周建、蘇茂，董憲率軍阻擊東進的漢軍，雙方的 留縣城下展開激戰(zhàn)，在雙方第一次交手中，董憲被蓋延擊敗。 董憲駐守蘭陵的大將賁休見漢軍勢大，便決定叛離董憲。公元28年（ 建武四年）七月，賁休舉蘭陵城投降。董憲一聽此事，馬上親自率軍從 郯縣（今山東省郯城北）出發(fā)去討伐賁休，到了蘭陵之后，把賁休團團圍困在城中。漢軍大將蓋延見蘭陵危急，就違背的劉秀圍魏救趙之計，沒有乘虛去攻打郯縣，而是直接去救援蘭陵。

董憲見漢軍來援，接戰(zhàn)之后立即詐敗，開圍讓路，放蓋延所部漢軍入城。次日，董憲集合所有主力，將蘭陵城團團包圍。蓋延看到董憲的兵馬眾多，知道蘭陵無法堅守，于是不顧一切地殺出重圍，突破而去。他突圍之后，這才轉攻郯城。但是，郯城守軍已經有了準備，蓋延沒能攻下。董憲 則乘機攻入蘭陵，擒殺了賁休。

此后，董憲的部將與蓋延在彭城、郯縣、下邳一帶展開拉鋸戰(zhàn)，有時一天就要打好幾仗，雙方互有勝負，董憲的部下略處下風。

公元29年（建武五年）二月，周建、蘇茂在垂惠被漢軍擊敗，周建被殺，蘇茂率領殘部逃到下邳，投奔董憲，隨后佼彊（佼強）也保護著 劉紆（劉永之子）投奔下邳而來。劉永集團、董憲集團由兩只相互依托、相互聲援的軍隊合成了一支孤軍。

就在此時，董憲迎來了新的盟友。公元29年（建武五年）三月，漢軍大將 龐萌起兵反叛了，由于事發(fā)突然，蓋延被龐萌打得大敗而逃，隨后龐萌派人南下與董憲聯合，雙方結成新的聯盟，約定共攻桃城，以打通與 張步的聯系。

劉秀聽說龐萌反叛，十分惱怒，御駕親征。董憲見劉秀親征，馬上率劉紆、蘇茂、佼彊（佼強）諸部放棄了下邳，退守 蘭陵。公元29年（建武五年）五月，，董憲令蘇茂、佼彊（佼強）為主將，點齊大軍三萬北上，直奔桃城去聯合龐萌攻城。公元29年（建武五年）六月，聯軍在桃城城下與救援桃城的漢軍展開激戰(zhàn)，結果大敗，龐萌、蘇茂、佼強等人丟棄 輜重乘夜逃走，漢軍一路緊追不舍。

董憲得到敗報，讓劉紆率其軍數萬人進駐昌慮（今山東省藤縣東南），自己帶領精銳在 新陽（今山東省棗莊西北）一線防御，可是董憲沒能擋住漢軍的追兵，在新陽被打得大敗而逃，被迫退守昌慮。新陽失守之后，董憲非常驚恐，又用錢財招誘來 五校流民軍數千人的騎兵部隊，命令他們駐扎在距離昌慮三十里的建陽，以為支援。但董憲招來的援兵沒有取到任何作用，因為劉秀知道五校流民軍沒有多少糧食，所以堅守不戰(zhàn)，不久，五校流民軍糧盡退去，董憲在昌慮陷入孤立無援的境地，于是劉秀親臨昌慮，指揮漢軍四面圍攻，董憲指揮部隊堅守了三日，就被攻破了城門，競部眾四散奔逃，漢軍大司馬 吳漢率軍緊追，佼彊（佼強）為投降，蘇茂北上投奔張步去了。董憲和龐萌則逃入繒山。過了幾天，潰散的官吏士卒聽說董憲 還活著，就陸續(xù)聚集起來，糾集了數百名騎兵，將董憲 迎到郯城。

公元29年（建武五年）八月，吳漢率漢軍追到郯城，郯城也很快失守，劉紆被殺，董憲、龐萌又逃往朐縣，公元30年（建武六年）二月， 朐縣城中的糧食吃沒了，董憲、龐萌秘密率軍離開朐縣，計劃奪取贛楡縣（屬東海郡）， 瑯邪郡太守 陳俊察知率軍迎擊，董憲、龐萌逃至 澤中。此時， 吳漢乘虛而入攻克 朐縣，俘虜了董憲的妻子兒女。董憲知道這個消息之后，喪失了抵抗的信心，決定投降。他哭著對部下對：“這些年來大家跟隨于我，辛苦你們了，現 在我的家人都被漢軍俘虜了，唉，這仗沒法打下去了�！彪S后，董憲只率領數十騎兵乘夜逃走，想從小道去見劉秀，當面歸降。但走到 方輿的時候，被吳漢派遣的追兵截住了，帶隊的校尉韓湛將董憲斬首，把他的首級送到了洛陽。韓湛因此被封為列侯。

王夫之：“劉永、張步、董憲、蘇茂，橫互東方，為陳、汝眉睫之患�！�

王夫之：“項羽，勁敵也，赤眉、五校、劉永、張步、董憲、蘇茂、蘇況、隗囂，皆非羽倫。

在傳統(tǒng)演義小說《 東漢演義》第四十三回中中有董憲兵敗被殺的片段：“吳漢等率兵再趕，追至朐山城下，分兵圍擊。萌等堅閉不出。困經半月之余，城中糧盡，無計可奈。董憲曰：“食盡不可虛守，兼且漢兵驍勇，難與對敵，莫若夜開西門，走奔東海，再作區(qū)處。”眾將皆諾。至夜二更，憲令軍士飽食，上馬潛步，開門出未將半，有人報知吳漢，漢即分兵截擊。龐萌正望山坡前走，忽聽炮響一聲，馬武、王霸領軍當頭截祝萌往后走，吳漢、王常趕至。前攻后擊，左沖右突，龐萌拼命殺出，被馬武攔住約戰(zhàn)兩合，提起青銅刀，望龐萌腦后一砍，削為兩段。董憲乘勢沖出，吳漢趕上，大喝一聲，殺于馬下。“

《后漢書》、《東觀漢記》、《資治通鑒注》、《 資治通鑒》、《水經注》、《水經注疏》、《漢書》、《后漢紀》、《齊乘卷》、《 太平寰宇記》、《文獻通考》、《通典》均有相關事跡記載。