1980年，與劉松仁、米雪、姜大衛(wèi)合作，主演自己第一部改編自粵劇《帝女花》的武俠劇《武俠帝女花》，飾演左云苓。

1981年，莫少聰在青春愛(ài)情廣東話輕喜劇《IQ成熟時(shí)》，出演古惑仔古耀輝。隨后，又與張國(guó)榮合作，參演愛(ài)情倫理時(shí)裝劇《甜甜廿四味》飾演剛踏出校門(mén)的年青人亞Yor。

1983年，莫少聰在《武林圣火令》中出演尹天仇一角，獲得第3屆香港電影金像獎(jiǎng)最佳新人獎(jiǎng)提名。

1985年，莫少聰在金庸改編的武俠作品《俠客行》當(dāng)中，飾演“石破天、石中玉”；然后，主演了古裝動(dòng)作片《水兒武士》，飾演燕十三。

1986年，主演科幻冒險(xiǎn)電影《魔翡翠》，飾演國(guó)際刑警。

1987年，參與洪金寶執(zhí)導(dǎo)并主演的動(dòng)作片《東方禿鷹》。

1988年，莫少聰因出演《中國(guó)最后一個(gè)太監(jiān)》來(lái)喜一角，入圍第24屆臺(tái)灣電影金馬獎(jiǎng)提名。

1989年，與劉德華合作主演了《省港旗兵3逃出香港》，飾演雞心。

1990年，主演由柯受良執(zhí)導(dǎo)的動(dòng)作電影《壯志豪情》，飾演軍校生駱應(yīng)聰。

1991年，與張學(xué)友、李麗珍、陳雅倫合作《馬路英雄》飾演Julian Cheung。

1992年，參與徐克執(zhí)導(dǎo)的武俠劇《黃飛鴻之Ⅱ男兒當(dāng)自強(qiáng)》，飾演梁寬，憑梁寬一角獲得29屆臺(tái)灣電影金馬獎(jiǎng)最佳男配角提名。

1994年，與梁小冰合作主演了現(xiàn)代時(shí)裝劇《新父子時(shí)代》，飾演李世民。

1996年，莫少聰在梁本熙執(zhí)導(dǎo)的清末民初的《亡命天涯》里，飾演生性蠱惑懶惰的華光。

1997年，莫少聰與吳毅將共同主演古裝劇《孫子兵法之戰(zhàn)國(guó)傳奇》，飾演軍事家孫臏。

1999年5月，莫少聰主演反映袁崇煥一生愛(ài)國(guó)盡忠，廉潔自律、愛(ài)民如父的高尚品德的作品《袁崇煥傳》，飾演男一號(hào)袁崇煥。

2001年7月，和趙文卓共同主演古裝武俠劇《大醉俠》，飾演癡情萬(wàn)千的楚萬(wàn)心。

2002年10月，與于榮光、蕭薔、王冰共同主演戰(zhàn)爭(zhēng)題材電視劇《一江春水》飾演魏家寶。

2003年，參與沈雷執(zhí)導(dǎo)的反映民國(guó)年間舊上海商界傾軋、奇案迭出的電視劇《天下奇謀》，飾演佟云開(kāi)。

2005年9月，客串袁衛(wèi)東執(zhí)導(dǎo)的兒童賀歲電影《淺藍(lán)深藍(lán)》，飾演滑輪教授。

2006年2月，莫少聰與張晨光、鄭則仕、熊欣欣共同主演古裝劇《黃飛鴻五大弟子》，飾演梁寬。

2010年4月，莫少聰參與牛朝陽(yáng)執(zhí)導(dǎo)的原創(chuàng)變身喜劇電影《大玩家》，飾演大俠；5月，搭檔楊童舒主演由趙小僮執(zhí)導(dǎo)的愛(ài)情喜劇電影《關(guān)于愛(ài)情和那些魔鬼》飾演醫(yī)生，本片將進(jìn)入一個(gè)光怪陸離的奇幻世界，重溫久違的默片時(shí)光。

2011年10月，莫少聰主演曾志偉與熊欣欣共同執(zhí)導(dǎo)的古裝動(dòng)作片電影《光輝歲月》，飾演慕白；11月，莫少聰在林峰、鄭少鋒聯(lián)合執(zhí)導(dǎo)的神話劇《仙女湖之墨仙》，飾演漆雕烈。

2012年5月，與嚴(yán)寬、杜曉婷、俞小凡共同主演都市時(shí)尚情感偶像劇《戀了愛(ài)了》，飾演藍(lán)啟明。

2013年1月，參演郭大雷執(zhí)導(dǎo)的驚悚懸疑電影《小心沒(méi)有影子的人》，飾演男主角澤田。

2016年，1月22日主演的恐怖電影《惡靈之門(mén)》上映。

2017年1月，新歌《有一天》首播。4月， 由莫少聰主演的《我是成龍》音樂(lè)劇在京召開(kāi)發(fā)布會(huì)。

2018年4月，發(fā)布粵語(yǔ)單曲《神愛(ài)人》。

2011年8月，莫少聰與孫云玲注冊(cè)結(jié)婚。

2016年10月，莫少聰在微博發(fā)聲，承認(rèn)同太太離婚。

2007年自籌資金400萬(wàn)拍攝了紀(jì)錄片《少聰心靈日記》，為的就是想通過(guò)鏡頭來(lái)紀(jì)錄下青海的壯美，想讓更多的人知道這里。2010年4月玉樹(shù)發(fā)生地震后，他成立了“少聰愛(ài)心關(guān)懷行動(dòng)”這一公益組織，想讓更多的朋友加入，一起奉獻(xiàn)愛(ài)心。

2010年7月24日，玉樹(shù)地震100天，莫少聰發(fā)起的“少聰愛(ài)心關(guān)懷行動(dòng)”第三次趕赴玉樹(shù)，探訪慰問(wèn)受災(zāi)的災(zāi)民，為奮戰(zhàn)在抗震一線的工作人員打氣助威，并通過(guò)“少聰愛(ài)心關(guān)懷行動(dòng)”，將玉樹(shù)震后重建中所需的幫助傳遞給更多的社會(huì)愛(ài)心機(jī)構(gòu)（人士），為玉樹(shù)的重建工作，貢獻(xiàn)更多的愛(ài)心。此次活動(dòng)籌集善款購(gòu)買(mǎi)保暖內(nèi)衣2000余套、羽絨服3000件及大量食品物資，活動(dòng)得到青海省政府大力支持，并聯(lián)合青海省民政廳參與完成，此次活動(dòng)參與企業(yè)8家。

2017年8月9日，莫少聰發(fā)起的“2017少聰愛(ài)心行動(dòng)”正式啟航，活動(dòng)從9日開(kāi)始持續(xù)10天。

莫少聰為了創(chuàng)作出《小心沒(méi)有影子的人》更唯美的銀幕畫(huà)面和角色質(zhì)感，在劇組健身塑形，無(wú)論每天拍攝排期如何變化，他都要在一天當(dāng)中做足夠量的運(yùn)動(dòng)，隨著時(shí)間他已減去30多斤，他的這種敬業(yè)精神和毅力讓劇組工作人員都受到了感動(dòng)。（新浪娛樂(lè)評(píng)）

2011年4月，莫少聰因?yàn)樯嫦游�毒在北京朝�?yáng)區(qū)寓所被捕。

2011年5月8日，莫少聰就早前涉毒被捕一事，在香港舉行記者會(huì)進(jìn)行說(shuō)明，并為自己的錯(cuò)誤行為正式向公眾道歉。