在1932年，胡佛被富蘭克林·德拉諾·羅斯福所擊敗，羅斯福組成的新政聯(lián)盟接著支配了整個20世紀(jì)中旬的美國政治。民主黨也在兩院獲得了多數(shù)派地位。在羅斯福于1933年執(zhí)政后，各種新政法案在國會以驚人的速度通過。在1934年的期中選舉里，共和黨又輸?shù)袅?0個參議院席次，使得參議院共和黨與民主黨的席次差距高達(dá)25:71，眾議院的共和黨員也減少到差不多的比例。共和黨大肆批評羅斯福展開的“第二波新政”，認(rèn)為那是階級斗爭和社會主義的政策，然而共和黨卻無力加以阻止。來自肯薩斯的州長艾爾弗·蘭登（Alf Landon）代表共和黨于1936年競選總統(tǒng)，蘭登采取中間路線，支持大多數(shù)的新政計劃，但結(jié)果羅斯福仍獲得46個州的壓倒性勝利。共和黨在國會僅剩下 16名參議員和88名眾議員制衡羅斯福的新政。羅斯福也孤立了許多保守派的民主黨人，尤其是在他試圖更改最高法院席次后。

　　在1938年初美國又爆發(fā)了一次嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)衰退，主要的罷工潮遍及全美，羅斯福也沒有成功去除最高法院里的保守派法官，共和黨在1938年的國會選舉里于眾議院重新奪回了75席。保守派的民主黨人—大多數(shù)來自南方，加入了共和黨組成了保守派聯(lián)盟，并且主導(dǎo)了國會的國內(nèi)議題一直到1964年為止。從 1939年至1941年間，共和黨內(nèi)部在是否支持英國以及對二戰(zhàn)的立場上產(chǎn)生分歧，干涉主義者如亨利·劉易斯·史汀生主張支持英國，而孤立主義者則強(qiáng)烈反對美國參戰(zhàn)。共和黨和民主黨兩黨的反戰(zhàn)勢力并且一同組成了美國第一委員會（America First Committee）以阻止美國參戰(zhàn)。在1940年，毫不知名的文多爾·威爾吉（Wendell Willkie）在全國代表大會上脫穎而出代表共和黨參選，他批評羅斯福的新政效率低落，并且也批評羅斯福的競選破壞了美國總統(tǒng)連任不過三屆的傳統(tǒng)。珍珠港事件終結(jié)了干預(yù)主義和孤立主義之間的爭論，共和黨在1942年的期中選舉里進(jìn)一步奪回更多席次，終于平衡了民主黨長期以來的多數(shù)派地位。隨著戰(zhàn)時軍工生產(chǎn)而來的經(jīng)濟(jì)繁榮，保守派聯(lián)盟停止了大部分的新政計劃。

　　作為少數(shù)派政黨，這時的共和黨有兩個派系：“左翼”的派系支持大多數(shù)的新政，但主張必須更有效的實行之。“右翼”的派系則從一開始便反對新政，并且得以在1940年代與南方保守派民主黨人合作下撤銷了許多新政的措施。共和黨的新政左翼由托馬斯·杜威所領(lǐng)導(dǎo)，以東北部為主要根據(jù)地。而反對新政的保守派則以西部和東南部為主。西部的選民結(jié)構(gòu)在這段時期開始分歧，而南方仍然是民主黨的穩(wěn)固票倉。杜威并不反對新政政策，但要求必須采取更有效的手段，主張加速經(jīng)濟(jì)成長的政策、并反對政治腐敗。在戰(zhàn)爭初期他也比保守派更愿意支持英國。

　　在1944年，健康狀況已經(jīng)逐漸惡化的羅斯福仍擊敗了杜威，成為歷史上唯一連任四屆的總統(tǒng)，但杜威在1948年仍成為了共和黨的候選人。在羅斯福于1945年死于任內(nèi)后，哈利·S·杜魯門繼任為總統(tǒng)。隨著戰(zhàn)爭的結(jié)束，不穩(wěn)定的勞工組織在1946年發(fā)起了許多罷工活動，造成的混亂也幫助了共和黨的選情。共和黨大肆批評杜魯門任內(nèi)的政策失誤，并且贏得了自從1928年來第一次的國會選舉多數(shù)派地位。在共和黨主導(dǎo)下于1947年通過的塔虎脫-哈特萊法（Taft-Hartley Act）用以平衡勞工工會的勢力，這個法案在1940年代和1950年代成為許多工業(yè)州的議題，但工會從沒能成功廢除之。

　　在1948年，共和黨分裂為左右兩派，杜魯門大膽的在7月時召集由共和黨控制的國會，送出一堆他預(yù)期會對共和黨議員造成大麻煩的法案審查。最后果不其然，共和黨國會陷入僵局且毫無進(jìn)展，杜魯門趁機(jī)在全國批評他們“毫無用處”。接著在1948年的總統(tǒng)選舉，杜魯門擊敗托馬斯·杜威而得以連任，同時民主黨也重新奪回了國會。