皇甫惟明早年曾與忠王李亨為友（即后來的唐肅宗）。開元十八年（730年）九月，吐蕃因?qū)覕∮谔栖�，便遣使請和�；矢ξ┟髦�道后，便面陳和親之利。唐玄宗卻認(rèn)為：“吐蕃贊普往年嘗與朕書，悖慢無禮，朕意欲討之，何得和也！”皇甫惟明解釋道：“開元之初，贊普幼稚，豈能如此。必是在邊軍將務(wù)邀一時之功，偽作此書，激怒陛下。兩國既斗，興師動眾，因利乘便，公行隱盜，偽作功狀，以希勛爵，所損鉅萬，何益國家！今河西、隴右，百姓疲竭，事皆由此。若陛下遣使往視金城公主，因與贊普面約通和，令其稽顙稱臣，永息邊境，此永代安人之道也。”（《舊唐書·吐蕃傳》）玄宗覺得言之有理，便令皇甫惟明和內(nèi)侍張?jiān)�方出使吐蕃。二人至吐蕃，對贊普和金城公主說明來意。贊普非常高興，欣然請和，唐蕃兩國遂修舊好。

不久，皇甫惟明因功任左衛(wèi)郎將（《唐會要·卷五十九》）；開元二十年三月（735年），皇甫惟明，攝侍御史，充長春宮使（《唐會要·卷五十九》）；后又任司農(nóng)少卿（《冊府元龜·卷一百五十八》）；開元二十五年（740年）七月，任檢校司農(nóng)卿（《冊府元龜·卷一百五十八》）；開元末年，皇甫惟明出任隴右（今青海西寧樂都及甘肅臨潭等）節(jié)度使。

天寶元年十一月（742年），吐蕃大軍進(jìn)犯隴右地區(qū)，皇甫惟明立即率軍迎擊，在青海大獲全勝。十二月二十七日，吐蕃大將莽布支再率3萬余人馬，與皇甫惟明部交戰(zhàn)。唐軍先鋒騎將王難得率先出陣，與吐蕃贊普之子瑯支都交鋒�，樦Ф急煌蹼y得槍挑于馬下。吐蕃軍陣腳大亂�；矢ξ┟髦笓]唐軍乘勢掩殺，斬獲5000余人（一說3萬人）。

不久，皇甫惟明便發(fā)現(xiàn)吐蕃軍每次進(jìn)犯隴右地區(qū)，都以洪濟(jì)城（今青海貴德西）為前哨陣地，遂決心除去這個隱患。天寶二年（743年）四月，皇甫惟明親自率領(lǐng)兵馬自西平郡（治西都，今青海樂都）出發(fā)，長途奔襲，推進(jìn)千余里，向駐守洪濟(jì)城的吐蕃軍發(fā)起進(jìn)攻。由于唐軍遠(yuǎn)道而來，出其不意，很順利地便占領(lǐng)該城。

在天寶初年，唐玄宗喜好邊功，邊帥常以抗擊吐蕃有功而獲官爵�；矢ξ┟髟谂c吐蕃軍作戰(zhàn)中連戰(zhàn)連捷，立功心切，決定率廓州（治化隆，今屬青海）軍向吐蕃所占重鎮(zhèn)石堡城發(fā)起攻擊（又稱鐵刃城，在今青海湟源西南）。

石堡城是吐蕃的戰(zhàn)略要地，地勢險要，易守難攻。開元十七年（729年）三月，朔方節(jié)度使、信安王李祎用遠(yuǎn)程奔襲的戰(zhàn)術(shù)，方攻占石堡城。但是在開元二十九年（741年）十二月，由于河西、隴右節(jié)度使蓋嘉運(yùn)不思防務(wù)，致使吐蕃軍重新攻占石堡城。

皇甫惟明進(jìn)至石堡城后，立即展開攻城。吐蕃守城將士一面憑險據(jù)守，一面?zhèn)鲿�求援。吐蕃即派大論莽布支率軍兼程往援，并取得吐谷渾小王的配合，與守城將士里應(yīng)外合，攻打唐軍�；矢ξ┟饔捎诩惫�近利，只顧攻城，忽略打援，結(jié)果使唐軍遭到重創(chuàng)，副將褚詡戰(zhàn)死，皇甫惟明只好退兵。

隨后，皇甫惟明進(jìn)京獻(xiàn)俘。十二月，唐玄宗對他進(jìn)行了封賞（《冊府元龜·卷一百三十一》）。天寶五年（746年）正月十三日，皇甫惟明又兼河西節(jié)度使，鴻臚卿。

皇甫惟明入朝后，發(fā)現(xiàn)宰相李林甫專權(quán)，心中不滿，便勸玄宗罷免李林甫，并認(rèn)為刑部尚書韋堅(jiān)（太子李亨的內(nèi)兄）有宰相之才，可以啟用。李林甫知道后，便懷恨在心，決定報復(fù)。十五日夜，皇甫惟明與韋堅(jiān)一同游玩，共度佳節(jié)。李林甫遂以此為借口，說韋堅(jiān)與邊將私會，欲謀廢立�；矢ξ┟髋c韋堅(jiān)因此被逮捕入獄，李林甫又讓楊慎矜、楊國忠、王鉷、吉溫等人一起出來做證。玄宗也懷疑韋堅(jiān)與皇甫惟明結(jié)謀，但沒有確鑿的證據(jù)。二十一日，玄宗下制書責(zé)備說韋堅(jiān)因謀求官職地位，存有野心，貶為縉云（今浙江縉云）太守；皇甫惟明因?yàn)樘魮茈x間君臣之間的關(guān)系，貶為播川（今貴州遵義）太守。天寶六年（746年），皇甫惟明被賜死。

2000年電視劇《楊貴妃》郭政鴻飾演皇甫惟明