司馬模幼年好學，與瑯琊王司馬睿及范陽王司馬虓在宗室中有賢名。初封平昌公，晉惠帝末年，拜冗從仆射，累遷太子庶子、員外散騎常侍。成都王司馬穎逃往長安后，東海王司馬越以弟弟司馬模為北中郎將，鎮(zhèn)守鄴城。永興初年，成都王司馬穎原來的部下公師藩、樓權、郝昌等攻鄴城，廣平太守丁邵率眾來救，范陽王司馬虓也遣兗州刺史茍晞救援，公師藩逃散。之后，遷鎮(zhèn)東大將軍，鎮(zhèn)守許昌，進爵南陽王。永嘉初年，轉封征西大將軍，開府，都督秦雍梁益州諸軍事，代河間王司馬颙鎮(zhèn)守關中。

東海王司馬越征司馬模為司空，遣中書監(jiān)傅祗代替鎮(zhèn)守關中。司馬模謀臣淳于定建議司馬模繼續(xù)留守長安，和哥哥司馬越一個在內(nèi)、一個在外，并遣世子司馬保為西中郎將、東羌校尉，鎮(zhèn)守上邽，司馬越進司馬模為太尉、大都督。

311年，永嘉之亂，鎮(zhèn)守蒲坂的牙門將軍趙染，求太守馮翊的援軍不得，率眾投降劉聰。劉聰派其子劉粲和趙染攻長安，司馬模派淳于定抵御，被趙染擊敗。司馬模投降趙染。趙染歷數(shù)司馬模的罪行，送到劉粲處，劉粲殺了他，以司馬模的妃子劉氏賜給胡張本為妻，子司馬保繼立為南陽王。