成化十七年（1481）登進(jìn)士，授刑部主事。明孝宗弘治元年（1488），升本部員外郎、大司寇特簡公典章疏。琰，音炎，是一種美玉，父親給他起名時(shí)，要他象美玉一樣純潔無瑕。他主持正義，平反冤獄，全活50余人，不久，升為陜西按察司僉事。他為官清廉，疾惡如仇，毅然罷免了一批貪官污吏。弘治六年（1494），升任本司副使。整飭固原。他注重訓(xùn)練士卒，修繕器械，廣積糧草，使邊境平定，人民安寧。弘治十四年（1501），遷調(diào)福建按察使。他廉潔奉公，生活儉樸。每頓飯只要一碟清淡的素菜。當(dāng)?shù)厝罕娝土怂�一個(gè)雅號(hào)，叫做“青菜陶”。弘治十七年（1505）調(diào)任浙江右布政使。弘治十八年（1506）遷任福建左布政使，明武宗正德元年（1506）因不服南方之濕，調(diào)任山東左布政使，本年升右副都御使，巡撫河南。他每到一地，訪民間疾苦，黜屬吏貪婪。減輕民眾稅役負(fù)擔(dān)。民眾大順，有口皆碑。正德二年（1507）升刑部右侍郎。當(dāng)時(shí)，陜西游擊徐謙，誣訐奏御史李高。徐謙是宦官劉瑾的同黨，劉瑾受賄后更是替徐說話，欲置李高于死地。陶琰去查辦此案，弄清真相，為李高申冤。劉瑾得知消息，勃然大怒。假傳圣旨，把陶琰押入獄中，將近兩個(gè)月，才放出來。劉瑾怒氣不消，又假傳圣旨，罰米一百石。正德五年（1510），又追奪誥命，罰米三百石，當(dāng)年秋天，劉瑾被誅，陶琰才官復(fù)原職，使罰米退還。這時(shí)他改任左副都御史，總督漕運(yùn)，兼巡鳳陽。陶琰到任秉公處理，凡有督運(yùn)者求索無厭，均繩之以法，民心稱快。正德六年（1511），轉(zhuǎn)任南京刑部右侍郎，次年(1512)升右都御史。其時(shí)，海邊颶風(fēng)大作，海堤毀壞三百余里，居民淹死者數(shù)以萬計(jì)，陶琰連忙前去視察，并拿出自己的俸銀，賑救了八萬余口。同時(shí)，他又派員組織人力筑堤，從蕭山至余姚，約五萬余丈。緊接著又平息了邊境因水災(zāi)一度引起的騷亂�；实奂淤簭囊黄�，賜以璽書。浙江人感恩不盡，建生祠祭祀。

這一年，陶琰因病要求辭官回鄉(xiāng)，皇帝不許。其時(shí)，會(huì)總漕員缺，又推舉他上任。陶琰二次到任，權(quán)貴聞風(fēng)悚懼，督漕工作十分順利。陶琰在淮浙五年，先后七次提出申請(qǐng)辭職，獲準(zhǔn)后家居七年。朝廷內(nèi)部連連推舉，要求他再出任總督漕政。正德十六年（1521）明世宗登基，又征用德高望重的老臣。陶琰第三次總督漕政，淮民歡聲雷動(dòng)。不久，升任戶部尚書，兼左副都御史。嘉靖元年（1522）改任工部尚書，臨別之日，淮民傾城出送。

嘉靖二年（1523）改任南京兵部尚書，加太子少保，參贊機(jī)務(wù)。正值災(zāi)荒歉收，糧價(jià)飛漲，人民生活困頓。陶琰把倉內(nèi)積糧全部拿出用于賑濟(jì)，平抑了糧價(jià)，安定了民心，救活無數(shù)百姓。對(duì)于內(nèi)臣進(jìn)貢快船，進(jìn)行了控制、減裁，官民均減輕了負(fù)擔(dān)，都得以安然。

陶琰七十五歲，連續(xù)上奏要求告老還鄉(xiāng)，十次才得批準(zhǔn)。詔加太子太保，馳驛歸里。他累計(jì)任官四十二年，先后上奏報(bào)告五十余篇。身邊沒有一點(diǎn)多余的東西。往來行李只有三擔(dān)，當(dāng)時(shí)人稱“陶三杠”。

琰出任在外，多次致函兒子陶滋，教導(dǎo)他勤儉，謙遜，為官清正廉明，韓霖把這些信件匯編為《誡子書》，匯入《二老清風(fēng)》一書。“二老”指陶琰與韓重。即絳州人美譽(yù)之“陶韓二尚書”。