因?yàn)橛J覦意大利的領(lǐng)地，阿方索五世于1420年入侵科爾西卡。但在接到那不勒斯女王喬萬(wàn)娜二世的求援請(qǐng)求后，他隨即揮師進(jìn)軍那不勒斯。

喬萬(wàn)娜二世的國(guó)家接連受到法國(guó)的安茹公爵路易二世及其子路易三世的進(jìn)攻，又面臨著雇傭軍的不忠誠(chéng)。在這種情況下她以讓阿方索成為其繼承人為條件向阿方索五世求助。阿方索五世愉快地接受了邀請(qǐng)，并于1420年成為喬萬(wàn)娜二世的養(yǎng)子；但是在那不勒斯的危險(xiǎn)暫時(shí)解除之后，女王突然又轉(zhuǎn)變了心意，原來(lái)的敵人安茹的路易三世開始受寵。路易于1423年被女王收養(yǎng)而成為那不勒斯王位繼承人，但卻先于女王去世；其弟安茹的勒內(nèi)聲稱繼承了父親的權(quán)利。1435年喬萬(wàn)娜二世去世。阿方索五世和勒內(nèi)都宣稱有權(quán)獲得那不勒斯王位，從而引發(fā)了一場(chǎng)長(zhǎng)期的戰(zhàn)爭(zhēng)。

在戰(zhàn)爭(zhēng)中，教皇和意大利主要城邦熱那亞共和國(guó)都宣布支持勒內(nèi)，這使得阿方索五世舉步維艱。尤其在1435年的海戰(zhàn)中阿方索本人被俘。熱那亞人將他交給米蘭公爵菲利波·瑪麗亞·維斯康蒂。出人意料的是，維斯康蒂釋放了阿方索并與之結(jié)盟。在公爵的協(xié)助下，阿方索五世打了許多勝仗，最終于1442年攻陷那不勒斯，迫使安茹的勒內(nèi)放棄了王位。

阿方索五世將整個(gè)阿拉貢宮廷都搬到了那不勒斯，并在那里定居。他招攬了許多文人、學(xué)者和畫家，其中很多是1453年君士坦丁堡陷落后的避難者。阿方索五世被認(rèn)為是西班牙在意大利牢固勢(shì)力的奠基人