李政宰小時候因為爺爺奶奶都是醫(yī)生，所以家境曾經非常富裕，后來爺爺競選國會議員失敗了四次，家里的經濟條件也每況愈下。到他開始讀書的時候捉襟見肘的家境使得李政宰都很難給過生日的朋友送禮物。

李政宰本是家里的老幺，他還有一個哥哥。但是因為哥哥天生就患有自閉癥，小時候明明作為弟弟的李政宰卻一直在家中是長子般的存在。因為父母都要工作，在家里他一直承擔著照顧哥哥的責任，和哥哥生活在一起的時候一直一塊吃飯，有時還要去尋找突然消失的哥哥。

中學畢業(yè)之后，他沒有選擇念大學，而是開始四處打工掙錢，分擔父母的負擔。在咖啡店打工的時候，因為相貌英俊而被老板推薦給廣告公司試鏡，正是因為這段經歷使他進入了演藝圈。

1993年，李政宰因出演SBS電視劇《恐龍先生》而被人熟知 。

1994年，他參與了KBS電視劇《感覺》的演出。之后進軍大銀幕，出演裴昶浩導演的電影《年輕男子》，憑借該片，他一舉奪得了包括韓國青龍電影獎、百想藝術大賞、韓國電影大鐘獎在內的多個最佳新人的獎項 。

1995年，李政宰出演了SBS電視臺90年代的話題電視劇《沙漏情人》，在劇中飾演為女主角犧牲的保鏢在熙，他也通過該劇獲得了SBS演技大賞新人演技獎，以及百想藝術大賞電視類最佳新人獎，成為百想史上唯一一位包攬同屆影視類新人獎的演員。因為這部作品走紅的李政宰卻因為密集的日程而感到疲憊不堪，決定暫時離開演藝圈入伍。

1997年，李政宰在退伍之后進入了演藝事業(yè)的低潮期，不僅工作不順利，經濟上也出現(xiàn)了問題，所屬事務所更不顧他的意愿，以單方面的契約接下了電影《火鳥》的演出。同年，為了磨礪演技，24歲的他報考了東國大學話劇電影系，并最終以碩士學位畢業(yè) 。

1998年，他出演了李在容導演的電影《情事》，影片講述了一個婚外戀的故事，曾被譽為韓國版的《失樂園》。在拍攝該片時，搭檔李美淑給了他很多的鼓勵，幫助他走出了那段人生低潮期，李政宰也憑借此片獲得了韓國青龍電影獎最佳男主角提名。

1999年，與鄭雨盛合作的電影《日出城市》讓他斬獲了當年的韓國青龍電影獎最佳男主角獎，他因此成為青龍獎歷史上最年輕的影帝。之后，他又與沈銀河合作了電影《李在守之亂》和《追訪有情人》。

2000年，李政宰因和全智賢主演的科幻愛情電影《觸不到的戀人》，而被廣大中國影迷認識。同年，他再次與李在容導演合作了電影《純愛譜》。

2001年，他與李英愛合作的電影《禮物》僅首爾地區(qū)票房便達到48萬觀影人次。之后，搭檔李美妍再度出演了裴昶浩導演的作品《黑水仙》。

2005年，李政宰攜手張東健出演郭景澤導演的電影《臺風》，并因此獲得了黃金攝影獎演技大獎和韓國電影大鐘獎最佳男主角提名。

2010年，與全度妍合作的電影《下女》入圍戛納國際電影節(jié)主競賽單元，李政宰也憑借該片獲得了第31屆葡萄牙奇幻電影節(jié)最佳男主角獎，并再度入圍韓國電影大鐘獎最佳男主角獎。

2012年，李政宰主演了由崔東勛執(zhí)導的電影《盜賊同盟》，電影最終票房達1309萬觀影人次，位列韓國影史票房榜第二位。

2013年，李政宰與崔岷植、黃政民聯(lián)手出演了犯罪黑幫電影《新世界》。雖然電影上映后因為臟話和暴力鏡頭被判定為19禁，但最終仍以473萬觀影人次收官，刷新了2013年韓國19禁電影的票房記錄。同年，他與宋康昊合作電影《觀相》，這也是他繼2008年《妓房動亂事件》后時隔五年再次挑戰(zhàn)古裝片。影片上映后，累計觀影人次達913萬，排名韓國影史票房榜第十一位 。李政宰也憑借在電影中的出色表現(xiàn)，獲得了韓國青龍電影獎、百想藝術大賞、韓國年度電影獎最佳男配角獎，并第三次獲得韓國電影大鐘獎最佳男主角提名。

2016年3月20日，韓國戰(zhàn)爭片《仁川登陸作戰(zhàn)》結束了四個月的拍攝于日前殺青，并曝光了多張殺青片場照。片中的韓國士兵將由李政宰、李凡秀等韓國演員出演。　5月3日，韓國藝人李政宰的經紀公司今天宣布公司與李政宰的所屬協(xié)議已經到期，確定不與老東家續(xù)約。同年，與鄭雨盛共同創(chuàng)辦經紀公司Artist Company。9月，主演電影《對立軍》。

2017年12月20日，參演的電影《與神同行》在韓國上映 。

2018年，制片并參演電影《南山》。8月1日，主演的電影《與神同行2：因與緣》上映。

2016年05月19日，韓國演員鄭雨盛和李政宰共同創(chuàng)立綜合娛樂

公司“ARTIST COMPANY”。