奧利弗·史密斯 - 個人簡歷

1925年7月23日，史密斯出生于英格蘭西約克郡的哈利法克斯,父親是一家保險公司的推銷員，母親是一所技術(shù)學(xué)院的教師。史密斯很小就擁有較強(qiáng)的動手能力，他的大部分時間用于自己制造一些儀器，如使用豬的膀胱制備成為擴(kuò)音器,此外還制造了望遠(yuǎn)鏡和無線電等。史密斯在高中階段的成績非常優(yōu)秀，因此畢業(yè)時獲得了一項獎學(xué)金而有機(jī)會進(jìn)入牛津大學(xué)的貝列爾學(xué)院學(xué)習(xí)，并以優(yōu)異成績在1946年獲得生理學(xué)學(xué)士學(xué)位，此外大學(xué)期間還獲得化學(xué)的第二學(xué)位。隨后繼續(xù)在牛津大學(xué)進(jìn)行研究生學(xué)習(xí)，期間試圖通過測量滲透壓來檢測蛋白質(zhì)之間的相互作用，盡管最后發(fā)現(xiàn)該方法在研究中沒有一點(diǎn)實際意義，但通過這些訓(xùn)練，培養(yǎng)了自己執(zhí)著的科研精神。

1951年，史密斯獲得了哲學(xué)博士學(xué)位，他的導(dǎo)師建議史密斯去國外特別是美國進(jìn)行進(jìn)一步研究以擴(kuò)大自己的知識體系。1951年史密斯來到美國,進(jìn)入威斯康星-麥迪遜大學(xué)生理化學(xué)實驗室進(jìn)行博士后研究，期間主要進(jìn)行蛋白質(zhì)分離方面的工作。1953年史密斯在多倫多大學(xué)獲得了一個職位，進(jìn)入醫(yī)學(xué)研究實驗室成為研究助手。

史密斯主要進(jìn)行胰島素的研究工作,，他發(fā)現(xiàn)當(dāng)時的自由電泳在制備純凈蛋白質(zhì)過程中存在很大的困難，需要將該方法進(jìn)行改進(jìn)。史密斯首先將充滿的淀粉粒作為電泳介質(zhì)進(jìn)行蛋白質(zhì)分離，雖然效率有所提高，但該方法費(fèi)時費(fèi)力，無法大規(guī)模應(yīng)用。此時史密斯回憶起小時候在淀粉進(jìn)行加熱后冷卻可以制成果凍樣物質(zhì)，可以成為電泳很好的支持物，隨后對自己的想法進(jìn)行實驗并最終獲得了理想的凝膠，該方法一方面使蛋白質(zhì)的分辨率大大提高，另一方面也大大節(jié)約了時間。雖然史密斯當(dāng)時沒有意識到發(fā)現(xiàn)的重要性，但不久就發(fā)現(xiàn)淀粉凝膠電泳(Starchgelelectrophoresis,SGE)成為第一個高分辨率的電泳技術(shù)，在深入分離研究蛋白質(zhì)的過程中發(fā)揮了重要作用，如史密斯使用自己發(fā)明的方法發(fā)現(xiàn)健康人群中的血清蛋白在氨基酸組成上存在一定的差異，從而促進(jìn)了蛋白質(zhì)多態(tài)性的發(fā)現(xiàn)。SGE在早期進(jìn)行蛋白質(zhì)遺傳突變研究方面發(fā)揮了巨大的作用，為一些新蛋白質(zhì)如轉(zhuǎn)鐵蛋白、g-球蛋白等的發(fā)現(xiàn)作出了重要的貢獻(xiàn)，特別是隨后科學(xué)家通過改進(jìn)支持介質(zhì)而擴(kuò)大了凝膠電泳的應(yīng)用范圍，成為今天實驗室研究蛋白質(zhì)和核酸的基本方法。史密斯由于這項研究而獲得了1964年的威廉艾倫紀(jì)念獎和1990年的蓋德納爾基金會國際獎。

1960年,史密斯回到了威斯康星大學(xué)，成為遺傳學(xué)和醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)助理教授，并于1971年成為講座教授。史密斯在60年代主要完善自己的電泳和進(jìn)行蛋白質(zhì)的研究,在蛋白質(zhì)多態(tài)性和抗體多樣性方面都有一系列重要的發(fā)現(xiàn),從而贏得了同行的尊敬。史密斯1971年當(dāng)選為美國科學(xué)院院士，1978年成為美國藝術(shù)和科學(xué)院院士，1975年還成為了美國遺傳學(xué)會主席。

進(jìn)入70年代，史密斯的研究重點(diǎn)轉(zhuǎn)移到了分子遺傳學(xué)領(lǐng)域，他尤其對哺乳動物基因的結(jié)構(gòu)和進(jìn)化最有興趣，但當(dāng)時研究基因的常用工具是大腸桿菌等低等生物，這為高等生物基因的研究帶來了極大的困難，而史密斯考慮是否可以對真核細(xì)胞進(jìn)行基因操作。1982年,史密斯開始著手進(jìn)行人類細(xì)胞的基因突變研究，中間遇到許多困難，甚至連史密斯的學(xué)生都認(rèn)為該目標(biāo)根本就不可能實現(xiàn)，但1985年5月18日，在經(jīng)歷了3年零一個月的艱苦探索之后，史密斯和他的助手利用同源重組終于實現(xiàn)了將外源基因(b-球蛋白基因)插入到細(xì)胞DNA的特異位置，盡管當(dāng)時該方法的基因整合效率較低，但不久就顯示其了巨大的應(yīng)用潛力，史密斯在英國著名的《Nature》雜志上發(fā)表了自己的研究結(jié)果。兩年后,史密斯的研究小組在前期工作的技術(shù)上以小鼠胚胎為材料又成功實現(xiàn)了對特定基因的專一性改變的目的，與此同時猶他大學(xué)的卡佩奇也取得了類似的結(jié)果，他們的成就開創(chuàng)了基因剔除技術(shù)的新時代。隨后世界各地成千上萬的研究者都在采用這項技術(shù)，并對其進(jìn)行了多方面的改進(jìn)，從而使基因剔除技術(shù)成為今天分子生物學(xué)研究中一項最基本的工具之一，在此技術(shù)基礎(chǔ)上培育成功的基因剔除小鼠也成為研究人類多種疾病的理想模型，在闡明人類疾病的發(fā)生機(jī)理方面發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。

史密斯由于在基因剔除研究中的奠基性貢獻(xiàn)而獲得了許多重要的國際獎勵(大多數(shù)和卡佩奇分享)，比較著名的如1993年蓋德納爾基金會國際獎(史密斯成為極少兩獲該項獎勵的科學(xué)家之一)、2002年拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)獎(有美國諾貝爾獎之稱)、2002/2003年沃爾夫醫(yī)學(xué)獎、2005年的MarchofDimes發(fā)育生物學(xué)獎等，因此史密斯和卡佩奇將是近幾年諾貝爾生理與醫(yī)學(xué)獎最熱門的人選。

1988年，史密斯由于學(xué)生也是后來他的妻子梅伊達(dá)(NobuyoMaeda)在位于查布爾希爾的北卡羅萊納大學(xué)醫(yī)學(xué)院獲得了一個職位，因此他也隨后來到這里并成為病理學(xué)和實驗醫(yī)學(xué)的教授，繼續(xù)進(jìn)行自己的研究。史密斯利用自己發(fā)明的基因剔除技術(shù)對多種哺乳動物基因進(jìn)行了研究，并以小鼠為材料建立了囊性纖維化、b-地中海貧血和高血壓等許多人類疾病的理想模型。史密斯尤其對高血壓的發(fā)生機(jī)理進(jìn)行了全面的研究，認(rèn)為血壓的變化受到多個不同基因的調(diào)控，而每一個基因僅發(fā)揮微調(diào)的效應(yīng)，因此,史密斯現(xiàn)在的任務(wù)是尋找最為重要的一個或幾個基因，從而為高血壓的有效治療提供更為有效的保證。

史密斯無疑是一位偉大的科學(xué)大師，在半個多世紀(jì)的研究中為生命科學(xué)尤其是遺傳學(xué)的發(fā)展做出了巨大的貢獻(xiàn)，發(fā)明的凝膠電泳和基因剔除技術(shù)已經(jīng)成為研究中不可缺少的工具，尤為值得贊揚(yáng)的是在60歲時還做出了重大的科學(xué)發(fā)現(xiàn)——基因剔除技術(shù)，這是因為史密斯對科研充滿了極大的熱情，在70多歲的時候，仍然堅持一周7天每天很早就來到實驗室，仍然精力旺盛地進(jìn)行著生命科學(xué)的研究。

史密斯于1998年當(dāng)選為英國皇家學(xué)會的外籍會員，此外還曾經(jīng)擔(dān)任多家科學(xué)協(xié)會的主席，盡管已經(jīng)80高齡，但仍然在自己喜愛的科學(xué)領(lǐng)域進(jìn)行著執(zhí)著的探索，以揭開許多生命問題的奧秘。

奧利弗·史密斯 - 基因打靶

美國科學(xué)家馬里奧·卡佩基、奧利弗·史密斯和英國科學(xué)家馬丁·埃文斯這3位獲獎科學(xué)家，利用“基因靶向”技術(shù)讓小鼠體內(nèi)的特定基因失去活性，培養(yǎng)出研究價值極高的“基因敲除”小鼠。英國著名科普雜志《新科學(xué)家》網(wǎng)站推出特別報道指出，“基因靶向”技術(shù)的重要性是使任意改變小鼠基因變?yōu)楝F(xiàn)實。其為人類遺傳病研究提供了藥物試驗的動物模型。有了這些動物模型后，人類就能更有效地找到治療各種遺傳病的新療法，徹底攻克遺傳病就為時不遠(yuǎn)了。

在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，用“為害甚重”來形容那些讓科學(xué)家們頭疼不已的遺傳病再貼切不過了。這些疾病是由致病基因引起的，如先天性心臟病、血友病、囊腫性纖維化等。由于基因療法還不夠成熟，一旦患上了遺傳病就只能“聽天由命”了。但人們一直嘗試找出這些基因以“對癥下藥”，尋找這些基因的科學(xué)家就是不折不扣的狙擊手。由于組成生命的基本體——脫氧核糖核酸（ＤＮＡ）分子很小，致病基因更是深藏不露，科學(xué)家們要找到它很難，這時“基因瞄準(zhǔn)鏡”——“基因靶向”技術(shù)就派上了用場。

“基因靶向”技術(shù)，指利用ＤＮＡ可與外源性ＤＮＡ發(fā)生同源重組的性質(zhì)，定向改造生物體的某一基因。有了這一強(qiáng)大武器，人們就可以瞄準(zhǔn)某一特定基因，使其失去活性，進(jìn)而研究該特定基因的功能。打個比方，使用“基因靶向”這具“高精度瞄準(zhǔn)鏡”，科學(xué)家們就能精確瞄準(zhǔn)任何一個基因，并對它進(jìn)行深入研究。

雖然“基因靶向”技術(shù)如今廣受重視，但它起步比較晚，20世紀(jì)80年代初才發(fā)展起來。1981年，時任英國卡的夫大學(xué)哺乳動物基因?qū)W教授的英國科學(xué)家馬丁·埃文斯，首次從老鼠胚胎中提取出胚胎干細(xì)胞（ＥＳＣ），當(dāng)時他還未意識到這對人類遺傳病研究的重大意義。胚胎干細(xì)胞指的是在人胚胎發(fā)育早期未分化的細(xì)胞，具有細(xì)胞全能性，可以分化、發(fā)育成完整的動物個體。美國科學(xué)家馬里奧·卡佩基、奧利弗·史密斯，在獲悉埃文斯的研究成果后如獲至寶，他們有了全新的想法——對胚胎干細(xì)胞進(jìn)行基因改造，這就導(dǎo)致了“基因敲除”小鼠的出現(xiàn)。

科學(xué)家們設(shè)想，讓生物體內(nèi)一部分不活躍、功能未知的基因“沉默”，以找出遺傳病的罪魁禍?zhǔn)�。這一點(diǎn)其實也不難理解，英國科學(xué)家埃文斯就曾用一個生動的例子形容這個過程：一個樂團(tuán)正在演出，卻混進(jìn)了一個技藝不精的濫竽充數(shù)者。他的出現(xiàn)使得樂團(tuán)的整體表現(xiàn)嚴(yán)重下降。怎樣將他揪出來呢？最好的辦法是，讓“生面孔”停止演出，如果演出質(zhì)量沒有多大變化，那么他就不是要找的那個人。如果演出能恢復(fù)到先前的水平，那么被揪出的那個人就是問題的根源。對科學(xué)家們來說，人體就像一個樂團(tuán)，致病基因的出現(xiàn)打亂了正常秩序，需要找到應(yīng)對之策。

隨著“基因靶向”技術(shù)的日漸成熟，科學(xué)家能成功地將小鼠體內(nèi)的某些基因“敲除”，這就是后來的“基因敲除”小鼠。具體做法是，先通過基因重組的辦法，對小鼠胚胎干細(xì)胞進(jìn)行基因修飾——將胚胎干細(xì)胞中的靶向基因改掉，然后將“修飾”后的胚胎干細(xì)胞植入小鼠的早期胚胎，生成嵌合體小鼠。這種小鼠長大后，體內(nèi)部分細(xì)胞內(nèi)存在被修飾過的ＤＮＡ片段，而一些可疑基因已經(jīng)被“敲”掉了。如果“敲掉”小鼠生殖細(xì)胞里的目標(biāo)基因，則出生后的小鼠體內(nèi)所有的細(xì)胞都是被“修飾”過的。

1989年，科學(xué)們培育出了首只“基因敲除”小鼠，他們通過多次“敲”，在小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致萊一二氏癥（又稱自毀容貌綜合癥，屬Ｘ－連鎖隱性遺傳）的基因。迄今為止，科學(xué)家們已培育了500多種存在不同基因變異的小鼠，總數(shù)超過一萬只，這些變異小鼠對應(yīng)的人類疾病包括心血管疾病、糖尿病和癌癥等。

這些小鼠對醫(yī)學(xué)研究的價值頗大，正如以小鼠醫(yī)學(xué)研究聞名的美國杰克遜實驗室主管里查德·沃伊基克所說的：“這些用于研究基因的小鼠，對我們的研究方法產(chǎn)生了革命性的影響，現(xiàn)在人們一遇到新基因，就想到了‘基因敲除’小鼠�！笔澜缟虾芏啻笮脱芯繖C(jī)構(gòu)都培育了“基因敲除”小鼠，其家族已發(fā)展到數(shù)千個品系。這說明，越來越多的病根被“敲”出來了。

在眾多科研人員的努力下，“基因靶向”技術(shù)也發(fā)展到了相當(dāng)成熟的地步，科學(xué)家們已能讓基因突變在小鼠生長的特定時間、特定細(xì)胞或器官內(nèi)發(fā)生。這就好像狙擊手占據(jù)絕對主動的地位，能在合適的時候?qū)δ繕?biāo)發(fā)起致命一擊。英國科學(xué)家埃文斯發(fā)展了自己先前的研究成果，和合作者成功地將人類遺傳性肺病、囊腫性纖維化基因移植到了小鼠身上。史密斯領(lǐng)導(dǎo)的研究小組讓高血壓、動脈疾病基因在小鼠體內(nèi)得到了表達(dá)。

美國《紐約時報》分析指出，“基因靶向”技術(shù)對人類治療遺傳病起到了至關(guān)重要的作用。該報援引一位資深研究人士的話說，小鼠基因系列與人類相似度達(dá)９５％，兩者的器官也幾乎一致，小鼠就相當(dāng)于“口袋大小的袖珍人”。

以人類囊腫性纖維化病為例，該病屬單基因遺傳病，目前仍屬“不治之癥”。但科學(xué)家們培育出了患囊腫性纖維化病的小鼠，為針對這一疾病治療研究提供了動物模型。有了這種小鼠，科學(xué)家們就可以大膽試用各種新療法，攻克該病的可能性大大增加。

科學(xué)家們在進(jìn)行工程學(xué)、材料物理研究中，經(jīng)常用計算機(jī)模型進(jìn)行研究，與此類似，“基因敲除”小鼠成了活生生的“生物計算機(jī)”。它提供了人類遺傳病研究的理想模型，在闡明人類疾病的發(fā)生機(jī)理方面發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。有了這種“計算機(jī)”，人類就很有可能順理成章地得到“運(yùn)行結(jié)果”——有效的新療法。

胚胎干細(xì)胞研究終于獲得了世界最高科學(xué)獎的肯定，這讓科學(xué)家們看到了希望。由于提取人類胚胎干細(xì)胞需要破壞早期胚胎，很多人權(quán)組織及宗教團(tuán)體極力反對。美國政府也在重重壓力之下減少了這一領(lǐng)域的科研經(jīng)費(fèi)，美國總統(tǒng)布什曾多次對干細(xì)胞法案說“不”。美國人類基因研究所的研究人員利勒·阿姆斯特朗樂觀地表示：“或許布什總統(tǒng)不會改變決定，但未來聯(lián)邦政府也許為胚胎干細(xì)胞研究設(shè)立專項基金�！�

奧利弗·史密斯 - 忘情工作

史密斯在學(xué)校只有一小間辦公室，而且與他的妻子合用。睡夢中被瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎評審委員會告知獲獎消息的電話鬧醒后幾個小時，他又開始日常工作。

一定程度上，對史密斯贏得全球生理學(xué)和醫(yī)學(xué)界最高獎項，眾多同事似乎比他本人更為興奮，不時進(jìn)入他的辦公室，打斷他的工作，向他表示祝賀。醫(yī)學(xué)院副院長埃塔·皮薩諾說，史密斯獲獎是一件可喜的事情。按照他的判斷，“毫無疑問，（史密斯的）這項研究工作將促成全新療法，適用于所有有著基因緣由的疾病”。史密斯與美國猶他大學(xué)人體基因?qū)W和生物學(xué)教授馬里奧·卡佩基和英國加的夫大學(xué)哺乳動物遺傳學(xué)教授馬丁·埃文斯一道，因開創(chuàng)“基因靶向”技術(shù)而成為本年度諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎得主。

史密斯：“我的工作從來不是為了獲得諾貝爾獎……而是解決某個問題，然后享受解決方案�！�

整個8日上午，史密斯基本保持著工作狀態(tài)。

史密斯昔日的學(xué)生、現(xiàn)任美國威斯康星大學(xué)遺傳學(xué)教授邁克爾·伯特森感慨道：“首先，就風(fēng)格和教學(xué)方式而言，他（史密斯）是一名非常與眾不同的教師�！睋�(jù)伯特森回憶，史密斯“講課絕對不用那種所謂‘標(biāo)準(zhǔn)模式’，所以，學(xué)生們對他的課程極為著迷。你可以連續(xù)聽他講課幾個小時，而不會對他感到厭倦”。

當(dāng)天下午，北卡羅來納大學(xué)校方在史密斯所在的癌癥研究中心舉辦一場招待會，以示對他獲獎的慶賀。會上，大家為史密斯歡呼和鼓掌。史密斯局促不安，不止一次要求大家停止鼓掌。

招待會前舉行的新聞發(fā)布會上,史密斯為自己的低調(diào)作出解釋：“我不必等待（研究）發(fā)現(xiàn)（得到認(rèn)可）才感到高興。”

奧利弗·史密斯 - 醫(yī)學(xué)夢想

過去幾十年間，史密斯一直任職于北卡羅來納大學(xué)查珀爾希爾分校。北卡羅來納大學(xué)校長詹姆斯·默澤評價道，“幾十年間，他（史密斯）以謙遜、幽默、創(chuàng)造力和發(fā)明熱誠，展示了學(xué)術(shù)研究和人文精神的最高境界”。

所謂“最高境界”，按照默澤的解釋，是史密斯在研究和教學(xué)工作中身體力行，“以他的榜樣作用，讓數(shù)以百計的學(xué)生和同事懂得，如何以研究工作幫助這個世界”。

“基因靶向”技術(shù)以實驗鼠為施用對象，創(chuàng)制人體先天遺傳疾病或遺傳變異所致疾病的“模型”，提供開發(fā)新療法的參照。

史密斯歷年從事的研究項目涉及帶有遺傳因素的高血壓等疾患。他說，“我總是希望有助于（治療）常見疾病，而不是罕見疾病，例子之一就是研究與高血壓相關(guān)的課題”。