曼努埃爾二世是拜占庭皇帝約翰五世與其妻海倫娜·康塔庫尊娜的次子。

曼努埃爾二世曾于1365年及1370年前往西方尋求對拜占庭的支持，另自1369年起擔任帖撒羅尼迦總督。1373年獲立為儲君及共同統(tǒng)治者，后來曾經(jīng)被送往奧斯曼帝國作為人質。

其父于1391年2月去世后，曼努埃爾二世逃離奧斯曼，回到本國繼承帝位。奧斯曼蘇丹巴耶塞特一世自1394年開始圍困君士坦丁堡，五年后曼努埃爾二世再次出發(fā)前往西方，尋求援助以對抗奧斯曼帝國。

當奧斯曼人在1402年被帖木爾擊敗后，拜占庭的處境稍有改善。曼努埃爾二世在次年回國，他在這時期加強了摩里亞的防務。

奧斯曼的穆拉德二世于1422年對拜占庭展開了新的攻勢，拜占庭于1424年被迫與奧斯曼簽訂和約，并向奧斯曼繳納賠款。

曼努埃爾二世于1421年任命長子約翰八世為共同統(tǒng)治者，當曼努埃爾二世于1425年7月21日去世后，約翰八世便成為拜占庭唯一的統(tǒng)治者。