清光緒七年（1881）十月來溫州，任循道公會傳教士，寓前教士李華慶嘉會里巷口所遺舊居。首先學(xué)習(xí)溫州話，半年后試以溫州話講道，以后編制溫州話拉丁拼音文字，并以溫州方言試譯圣經(jīng)。為培養(yǎng)教徒，居宅旁設(shè)有書院，為招徠聽眾，曾以隨身攜帶奎寧、阿司匹林等常用西藥治療瘧疾、感冒，教人如何戒煙（鴉片），稍后試行拔牙、修正倒睫等小手術(shù)，求醫(yī)者日眾，社會影響日益顯著。十年八月十六(10月4日)夜，溫州人民反洋教運動處于一觸即發(fā)之勢，蘇慧廉率教徒二三十人做禮拜，見群眾圍集并用石塊撞門，立即出外拖拉一人入室關(guān)禁，群眾破門營救，放火燒毀教堂、書院及居房，該夜火燒六教堂即以此為發(fā)端。教案平息后，致力于辦醫(yī)院和學(xué)堂：建醫(yī)療室，請甌海關(guān)醫(yī)師勞萊(J.H.Loring)應(yīng)診，繼請霍厚福(Alfred.Hogg)任專職醫(yī)師(1893年末)；其后約翰·定理(JohnDingLey)來溫(1897年)，改在楊柳巷辦定理醫(yī)院。學(xué)堂初設(shè)于二十三年，學(xué)生約20人，除授以圣經(jīng)、英語、古文外，并以江南制造局譯西書為課本。二十四年，城西禮拜堂建成，蘇慧廉在《重建圣殿記》中承認“近十年來，地則有四五邑，會則有七十奇，人則有三千余”，傳教工作獲得顯著進展。二十九年，完成《新約》溫州話全譯本。同年秋，開辦藝文學(xué)堂。三十二年，定理醫(yī)院改名白累德醫(yī)院。次年離溫，改任山西大學(xué)堂(索庚子賠款辦學(xué))校長。回英國后任牛津大學(xué)漢學(xué)教授。歐戰(zhàn)期間任基督教青年會宗教工作主任干事。1925年，任中國賠償法律顧問委員會會員。1926年，任英國派遣中國威靈頓勛爵代表團團員（負責(zé)退還中國庚子賠款）。1928年，任哥倫比亞大學(xué)訪問教授。1935年逝世，時年75歲。

1882年，根據(jù)溫州方言發(fā)音規(guī)律，創(chuàng)編了“用拉丁字拼音代替漢字”的甌音拼音文字�，F(xiàn)北京中國社科院語言研究所尚保存有這種拼音文字的書本和課本。

1887年，在康樂坊開辦私塾，教授四書五經(jīng)和圣經(jīng)，為藝文小學(xué)前身。

1897年著手在瓦市殿巷賃房，開辦藝文書院（溫州墨池小學(xué)前身）。

1897年辦定理醫(yī)院，是浙南地區(qū)最早的西醫(yī)院。開創(chuàng)了溫州現(xiàn)代化醫(yī)療體系。1906年定理醫(yī)院改名白累德醫(yī)院，1949年后改稱溫州市第二人民醫(yī)院。

1898年建成城西禮拜堂（溫州城西堂）。并撰寫碑文，文中有云：“中外集資成數(shù)，庀材鳩丁，昕夕董治，月圓十度，方始告竣”。碑文章法嚴(yán)謹，詞理通順，為西方人士中所罕見。

1903年秋，藝文學(xué)堂（溫州二中海壇校區(qū)現(xiàn)址，原有建筑已拆除）建成，是溫州的第一所高等教育學(xué)校。開學(xué)典禮上，當(dāng)時的道、鎮(zhèn)、府、縣官員，經(jīng)學(xué)大師孫詒讓、西國有名通儒李提摩太等達官名儒畢至。

1905年蘇慧廉的太太創(chuàng)辦藝文女學(xué)。

1906年山西大學(xué)堂校長（當(dāng)時僅有的三所公立大學(xué)之一，另有京師大學(xué)堂和北洋大學(xué)堂）。在任期間，將《論語》翻譯成英文。他的譯本是牛津大學(xué)最認可的經(jīng)典翻譯，至今印了已三十多版。

1911年蘇慧廉離華返英籌款，擬籌辦“華中大學(xué)”，任校長。第一次世界大戰(zhàn)讓此計劃完全落空。他的太太幾年后創(chuàng)辦了北京培華女子中學(xué)（最有名的學(xué)生大概就是林徽因了）。

1911年在歐洲創(chuàng)立法國華工青年會（YMCA），第一次世界大戰(zhàn)期間，中國向德國宣戰(zhàn)，20萬華工踏上戰(zhàn)場，青年會就是為他們服務(wù)的組織。晏陽初、蔣廷黻擔(dān)任干事。晏陽初教華工識字讀書，1920年代開始致力于平民教育七十余年，被譽為“世界平民教育運動之父”。

1920年受聘為牛津大學(xué)漢學(xué)教授，在任期間翻譯了《妙法蓮花經(jīng)》，撰寫了《中國佛教術(shù)語詞典》。后者至今都是佛教研究領(lǐng)域最好用的英文工具書。20年代以后，中國所有第一流的知識分子造訪牛津都由蘇慧廉接待，如蔡元培、胡適。后來蘇慧廉加入中英庚款顧問委員會中，胡適和丁文江為中方代表。之后胡適與蘇慧廉一起乘火車進入蘇聯(lián)，走遍歐亞大陸后回到英國。

1928年受邀去美國哥倫比亞大學(xué)做半年的訪問學(xué)者。此項目第一個受邀者是伯希和，第一個把敦煌古卷帶到西方的人，第二個是李白詩作和《聊齋志異》的譯者翟理斯，蘇慧廉是第三位。

1929年費正清投入蘇慧廉門下，蘇建議他去中國調(diào)研考察，學(xué)習(xí)中文�！百M正清”這個名字就是林徽因所起。

1935年5月14日夜間，蘇慧廉在牛津BloombergStreet去世，遺產(chǎn)不過1600英鎊，他去世后，他的女兒謝福蕓立刻就搬離了他們的住處，因為那里是牛津的校產(chǎn)（謝福蕓的丈夫謝立三也是一位漢學(xué)家，曾擔(dān)任英國駐溫州、重慶、臺灣領(lǐng)事，1925年就去世了，比蘇慧廉還早十年）。

蘇慧廉所作的事情雖多，對中國的貢獻也很大，但是幾乎沒有在歷史上留下蹤跡。其實他生命的軌跡直接或間接的影響了一群重要人物的命運，如翁同蘇、胡適、費正清、陳寅恪、林徽因。

牛津的墓地上，蘇慧廉夫婦的名字旁刻著《圣經(jīng)》上的一句話：“他們的功業(yè)長存”。

遺著有《AMissioninChina》(《中國使命》)、《溫州方言新約譯本》、《溫州話拉丁化體系》、《中國三大宗教》和《漢語學(xué)生字典》等書，前者第二、十一、十三、十四等章均記在溫傳教事，附攝當(dāng)時的溫州珍貴照片多幀。