初授浚縣知縣，為政有“和樂簡易”的聲譽。歷任戶部主事員外、郎中、山西副使、浙江參政、山西按察使。

后升任都察院右副都御史，巡撫陜西，曾帶兵平沙麻之亂，即修筑長城千余里、敵臺墩堡360余座，招撫生熟番71族，使邊境平定。又升任兵部右侍郎，總督三邊軍務。當時蒙古韃靼部落首領俺答率眾往西海(今青海)迎佛經(jīng)，突然進入甘肅境內(nèi)。董聞信后，親率兵馬兼程趕往皋蘭(今蘭州)，提防俺答軍侵擾邊境，回鎮(zhèn)一日后卒。