鄭則仕自小在天臺木屋區(qū)長大，家境清貧，為了減輕家庭負(fù)擔(dān)，身為長子的他中學(xué)未畢業(yè)就到珠寶店學(xué)徒。

1972年，長弓影業(yè)公司舉辦第一期演員訓(xùn)練班，21歲的鄭則仕不顧家人反對跑去報(bào)名參加。

1976年，無線電視臺舉辦聲寶片場之演技比賽，一舉奪得第一期比賽的總冠軍，從此成為無線電視臺的簽約藝員。

1976年，第一次參演長篇劇《狂潮》，飾演一個(gè)私家偵探。

1979年，主演第一部無線電視劇作品《四眼神探》。

1980年，他參演第一部電影《灰靈》，片中他不但是一個(gè)演員，還擔(dān)任導(dǎo)演以至監(jiān)制。

1984年，憑借在電影《失婚老豆》中的出色演出，首次提名香港電影金像獎（第4屆）最佳男主角獎。

1985年，鄭則仕籌劃自編、自導(dǎo)、自演一部溫馨而悲情的故事片《何必有我》，主人公是一個(gè)命運(yùn)多蹇的弱智少年“肥貓”，這是他拍的第40部片子，也是頭一次不飾演喜劇。同年，摘取了第5屆香港電影金像獎最佳男主角桂冠并獲得評審團(tuán)大獎兩項(xiàng)重要榮譽(yù)。

1988年，他找來張曼玉等演員，拍攝《何必有我》續(xù)集《肥貓流浪記》。

1992年，與李修賢、任達(dá)華、李子雄聯(lián)袂主演電影《四大探長》，在片中飾演一個(gè)警隊(duì)探長。

1993年，與成龍、伍詠薇、羅家英、盧惠光、柯受良共同主演電影《重案組》，飾演一個(gè)貪污探員。同年，參與無線電視劇《龍兄鼠弟》的演出。

1994年，在李連杰主演的《中南海保鏢》中飾演一個(gè)警隊(duì)沙展梁鑒波。 

1996年，他在香港導(dǎo)演趙崇基推出電影《三個(gè)受傷的警察》飾演奪命甘。同年，他再獲香港電影金像獎最佳男主角。

1997年，因“肥貓”的成功引起了電視界人士的重視，香港亞洲電視臺即借勢邀請鄭則仕出演電視連續(xù)劇《肥貓正傳》并飾演弱智少年肥貓。

1999年，與江美儀、何家勁、鮑起靜、苗僑偉聯(lián)袂主演電視劇《肥貓正傳》的續(xù)集《肥貓正傳Ⅱ》。

2002年，與郝蕾、關(guān)禮杰、斯琴高娃、鮑起靜共同主演電視劇《肥貓尋親記》，飾演男主角肥貓。同年，與袁詠儀、恬妞、黃日華、林湘萍共同主演電視劇《法內(nèi)情》，飾演資深師爺羅又大。

2004年，與陳煒、金沛辰、鮑起靜、段秋旭聯(lián)袂主演古裝劇《三寶醫(yī)館》，飾演為人忠厚、醫(yī)術(shù)高超的三寶。

2005年，與舒淇、霍建華、李俊鋒、于榮光合作主演古裝電視劇《風(fēng)塵三俠之紅拂女》，飾演目空一切且心狠手辣的隋朝大司空楊素。

2008年，香港無線電視翡翠臺推出時(shí)裝劇集《金石良緣》，飾演對人熱心、樂于助人的金石。

2010年，在張孝正執(zhí)導(dǎo)的浪漫愛情電視劇《愛情可以有》，飾演錢嘯的父親。

2011年，與于榮光、王力可、謝君豪聯(lián)袂主演革命史詩題材劇《護(hù)國軍魂傳奇》，飾演民國大總統(tǒng)袁世凱。

2012年，與姚芊羽、辛柏青、王一楠，王大治共同主演當(dāng)代都市劇《媳婦的美好宣言》，飾演老衛(wèi)。同年，與潘長江，鮑國安，鞏漢林、陳浩民聯(lián)袂主演電視劇《聰明小空空》，飾演金如山。

2015年，與林峰、張曉龍、張檬、斕曦聯(lián)袂主演古裝武俠劇《陸小鳳與花滿樓》，飾演霍林。同年，還出演諜戰(zhàn)電影《王牌》。

2016年，出演電視劇《火線下的江湖大佬》。

2017年，出演電影《追龍》。

2018年2月16日，鄭則仕出演的電影《營救汪星人》上映。3月，參演電影《催眠裁決》。

2014年4月9日，香港地區(qū)遭遇雷雨天氣，連續(xù)掛出黑雨警告，部分地區(qū)下冰雹，導(dǎo)致九龍?zhí)炼喑潜辉掖┞┯�，九龍�(zhí)恋罔F站水浸嚴(yán)重，135個(gè)航班受影響，道路交通方面發(fā)生多起意外。鄭則仕在災(zāi)情發(fā)生的第一時(shí)間就發(fā)微博報(bào)道災(zāi)情現(xiàn)場，心系災(zāi)情。

鄭則仕雖然以智障的小人物形象走紅演藝圈，但他扮警探的內(nèi)斂演技也深入人心，更以電影《何必有我》、《三個(gè)受傷的警察》兩度榮獲香港電影金像獎影帝，而他圓滾的體型和憨厚的外表，也是諧星的代表人物，在《黃飛鴻》中演的豬肉榮，就增添不少笑料。（網(wǎng)易娛樂評 ）

從外表來看，鄭則仕既不英俊又不瀟灑，可以說完全沒有明星款兒，但是勝在有特色，與眾不同的身材、憨態(tài)可掬的模樣在喜劇界大受歡迎，入行第二年就當(dāng)上了男主角。此后數(shù)年里，鄭則仕的片約源源不斷，接連演出了幾十部喜劇片，一度成為香港片酬最高的喜劇演員之一。（新浪娛樂評 ）

《何必有我》之后的他，戲路越拓越寬，不僅演出喜劇、鬧劇，也演出了一些嚴(yán)肅的正劇、悲��；演過文藝片，也演過動作片、警匪片、江湖片、甚至三級艷情片，成為香港影壇公認(rèn)的“戲精”級別的優(yōu)秀演員，先后以《跛豪》和《重案組》兩度獲得金像獎最佳男配角提名。（新浪娛樂評 ）

出道以來鄭則士以一身肥胖的形象示人，以精湛和具火喉的演技見稱。因?yàn)樯硇侮P(guān)系，出任主角的作品不多，但演技常獲好評。（娛樂圈評）