監(jiān)生出身。

　　清光緒五年（1879年），由選用同知捐納知府派分山東。

　　十五年（1889年），署曹州知府。任職期間，不分良莠，一以誅戮為事，殘酷鎮(zhèn)壓人民的反抗斗爭，頗得上司賞識。

　　二十一年（1895年）升授山東兗沂曹濟(jì)道，二十二年補(bǔ)山東按察使，奉命鎮(zhèn)壓曹縣、單縣大刀會起義。

　　二十四年（1898年）升山東布政使，同年八月調(diào)湖南布政使，十一月署江寧將軍。次年二月授山東巡撫。

　　光緒二十六年（1900年），毓賢出任山西巡撫，仍堅持仇教排外。八國聯(lián)軍攻陷天津后，毓賢率兵勤王，并隨慈禧太后逃往西安。

　　清廷與八國聯(lián)軍議和時，聯(lián)軍指毓賢為罪魁禍?zhǔn)住?900年9月26日，山西巡撫毓賢以被革職，發(fā)配新疆。

　　光緒二十七年（1901年）2月13日，清廷下令加重對“首禍諸臣”之懲處：毓賢即行正法。詔書在甘肅追上了毓賢。22日，毓賢被斬于蘭州。

　　據(jù)說李鴻章臨終時嘴里還在痛罵“毓賢誤國”。毓賢其人雖以殘忍著稱，但并不貪污，死后山西還有人建祠堂供奉，但被清政府勒令拆掉。

　　第一聯(lián)云：“臣死國，妻妾死臣，夫復(fù)奚疑，最難老母九旬，稚女十齡，未免凋傷慈孝治；我殺人，夷狄殺我，亦有何憾。所愧奉君廿載，歷官三省，空嗟辜負(fù)圣明恩。”第二聯(lián)云：“臣罪當(dāng)誅，臣志無他，念小子生死光明不似冤沉三字獄；君恩我負(fù)，君憂誰解，愿諸公老成謀國，切須早慰兩宮心�！保▋蓪m指慈禧和光緒）

　　1889年任山東曹州知府，以善治盜聞名，3個月殺掉1500人。其任職期間，不分良莠，一以誅戮為事，殘酷鎮(zhèn)壓人民的反抗斗爭，頗得上司賞識。1896年升至山東布政使、湖南 江寧將軍。1897年山東發(fā)生曹州教案，大刀會殺德國教士二人，原山東巡撫李秉衡免職，毓賢1899年升任山東巡撫。毓賢認(rèn)為“民心可用”，對義和拳采用撫的辦法，將其招安納入團(tuán)。于是義和拳成了合法組織義和團(tuán)，并授“毓”字旗。毓賢縱容拳民燒教堂、殺教士。教士求保護(hù)，毓賢下令置之不理。后清廷受外國壓力將毓賢撤職。毓賢可能是近代史上的山西巡撫中折騰的最兇、影響最大的一位了。他在位時，不光山西人知道他，大清國朝野上下都知道他，就連許多西方國家也都知道山西，知道巡撫毓賢。他堪稱有“國際影響”的人物了。

　　毓賢在曹州任知府4年，在官場上的的外號為“屠戶”，對民眾采用大批逮捕、濫用酷刑和大批屠殺的恐怖手段進(jìn)行統(tǒng)治。他慣用打杖條、打板子、軋杠子、跑鐵鏈子、跪鐵蒺藜、站鐵鏊、氣蛤蟆(令受刑者仰臥，用杠子砸肚子)等酷刑。但最令人發(fā)指的是“站木籠”。他在衙門前置木籠12架，每架木籠內(nèi)壁布滿鐵釘，把人吊在木籠內(nèi)，再在人腳下墊幾塊磚，似踏非踏。這樣，人在籠內(nèi)不能動彈，稍有動彈，肉體就被刺得鮮血淋漓；當(dāng)人踏到磚時，馬上抽去一塊，直至把人吊死為止。慘死在木籠內(nèi)的人幾乎天天都有。慣偷楊炮會偷了一個包袱，官軍緊追不舍，楊急忙把包袱扔到一家姓于的院內(nèi)，結(jié)果姓于的被“站木籠”致死，全家也被殺害。

　　毓賢因?yàn)椴苤萑嗣�，官愈升愈大�?899年（清光緒二十五年）四月，升任山東巡撫。一上任，便故伎重演，大肆鎮(zhèn)壓革命運(yùn)動。他曾8次下令不準(zhǔn)民間私立大刀會、紅拳會，不準(zhǔn)設(shè)場習(xí)拳，并在8月殺害了活動于濟(jì)寧、汶口、巨野等地的義和團(tuán)首領(lǐng)陳兆舉等。曾派濟(jì)南知府盧昌詒率領(lǐng)幾百名騎兵到平原縣，在森羅殿開槍擊殺群眾多人。在義和團(tuán)反帝斗爭方興未艾之時，又派濟(jì)寧東道吉燦升督游擊馬金，率大批軍隊(duì)到茌平鎮(zhèn)壓。馬金以陰謀手段誘捕義和團(tuán)著名首領(lǐng)朱紅燈和心誠和尚。1899年（清光緒二十五年）十二月朱紅燈和心誠和尚在濟(jì)南慘遭殺害。

　　毓賢在山東當(dāng)?shù)胤焦?0多年，熟知山東情況。平原事件后，他看到義和團(tuán)力量仍在發(fā)展，同時感到外國教會勢力比義和團(tuán)對清朝統(tǒng)治的威脅更為嚴(yán)重。因此，對義和團(tuán)的鎮(zhèn)壓就不像以前那樣賣力。他首先改義和拳之名為義和團(tuán)，采取了由“剿”變“撫”的策略。他在處理平原事件奏報中說：“教堂收納教民”，“魚肉良儒，凌轢鄉(xiāng)鄰。睚眥之嫌，輒尋報復(fù)，又往往造謠傾陷”，“百姓遂多不服”，而地方官“辦理洋務(wù)交涉，多以遷就了事；每接彼族指拿之信，大半逢迎教士，曲從其意�！庇终f：“東省民風(fēng)素強(qiáng)，民俗尤厚。際此時艱日亟，當(dāng)以團(tuán)結(jié)民心為要圖�！惫饩w二十四年，即提出“化私會為公舉，改拳勇為民團(tuán)”的主張，以實(shí)現(xiàn)其排外仇教的目的。任山東巡撫后，明確表示“民可用，團(tuán)應(yīng)撫”，并特意在省城濟(jì)南設(shè)場招納拳民，令義和拳民教授兵勇拳藝。他任憑平原、高唐、茌平一帶朱紅燈、本明和尚（后改名心誠和尚）等義和拳領(lǐng)袖設(shè)場授徒，攻擊教堂，打擊教士。

　　光緒二十五年（1899年）7月，平原縣杠子李莊教民李金榜欺壓拳民，知縣蔣楷袒護(hù)教民，派兵捉拿拳民，引發(fā)杠子李莊和森羅殿等地的武裝沖突。毓賢聞訊后，一面派兵彈壓，一面將蔣楷等人撤職查辦，又派濟(jì)南知府盧昌詒“親往撫綏”平原義和拳，并通令山東各地義和拳、大刀會等一律改稱“民團(tuán)”，允許朱紅燈所部義和拳建旗幟，皆署“毓”字。自此，山東義和拳聲勢愈張。毓賢對義和團(tuán)剿撫兼施，但帝國主義仍以鎮(zhèn)壓不力視其為縱容義和團(tuán)的“罪魁禍?zhǔn)住�。美國駐華公使康格逼迫清政府撤換毓賢。1899年（清光緒二十五年）十一月，清政府稟承帝國主義意旨，撤毓賢，改派袁世凱任山東巡撫。清政府遂將其撤換。毓賢離職前二天，下令在濟(jì)南殺害了已被誘捕的山東義和團(tuán)首領(lǐng)朱紅燈和本明和尚。

　　毓賢在京向端王載漪、莊王載勛、大學(xué)士 剛毅等力薦拳民可用，獲準(zhǔn)面見慈禧太后太后，1900年被重新起用為山西巡撫。任山西巡撫時，毓賢排外更加激烈，唆使義和團(tuán)焚燒教堂及屠殺教民，對拳民首領(lǐng)款若上賓。之后對傳教士假稱兵力不足，未能在各縣對其保護(hù)，設(shè)計命全省教士集中到省城太原一室之內(nèi)。于1900年7月9日，在巡撫衙門西轅門前，毓賢將這46人盡數(shù)殺害，婦孺皆不免（12名天主教方濟(jì)各會的意大利籍主教、修士和修女，34名英國浸信會傳教士，包括11名幼童）。毓賢親手殺死天主教山西北境教區(qū)正主教艾士杰。山西全省共殺傳教士191人、中國教民及其家屬子女1萬多人，焚毀教堂、醫(yī)院225所，燒拆房屋兩萬余間，是各省中死人最多的一個省。事后為此付出的撫恤金和喪葬費(fèi)等賠款計四百余萬兩白銀。清廷還停止山西人士參加科舉考試的資格若干年，以示懲罰。

　　1900年（清光緒二十六年），毓賢調(diào)任山西巡撫。他有意利用義和團(tuán)來打擊帝國主義勢力。六月十五日，榆次縣什貼鎮(zhèn)義和團(tuán)進(jìn)入太原時，他即將義和團(tuán)迎進(jìn)巡撫衙門，甚至發(fā)布告示，表示“支持”義和團(tuán)打擊帝國主義勢力。八國聯(lián)軍攻占北京時，被指為排外仇教的“罪首”，革職充軍新疆。1901年(清光緒二十七年)在蘭州被處死。