李士諤 - 簡介

李士諤，1919年生，成都人。1942年西南聯(lián)大化學(xué)系畢業(yè)，1944年獲金陵大學(xué)碩士學(xué)位，后在華西協(xié)合大學(xué)醫(yī)學(xué)院生化系任教。

1948年去丹麥留學(xué)，后轉(zhuǎn)學(xué)美國Texas 大學(xué)（德克薩斯大學(xué)），1954年獲博士學(xué)位，并獲得Phi-Lambda-Upsilon 和Sigma-Xi 會員的榮譽稱號。

1955年回國，在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)研究所生物化學(xué)系任研究員、副系主任，研究生導(dǎo)師，并兼任衛(wèi)生部醫(yī)學(xué)科學(xué)委員會委員、中國生物化學(xué)學(xué)會理事、中國腫瘤學(xué)會理事和生物化學(xué)雜志常務(wù)編委等職。

他在丹麥時就研究并發(fā)表了磷酰胺酶生化性質(zhì)的論文，開始了生物化學(xué)領(lǐng)域的追求與探索，去美國后又繼續(xù)從事其研究，合成了若干新的磷酰胺酶的底物 N- 磷酸氨基酸甲酯。回國后又開展了磷蛋白磷酸酶的研究，是中國微量酶學(xué)技術(shù)的奠基人。

1957年他轉(zhuǎn)入了腫瘤生化和酶學(xué)研究，從深入到酶基因表達與癌變關(guān)系的研究，發(fā)展到探索癌變的機理。提出了用陰道分泌物透明質(zhì)酸酶作為宮頸癌診斷指標(biāo)的極為靈敏的方法，獲得了衛(wèi)生部技術(shù)革新會展獎勵。他建立了激素和底物誘導(dǎo)的肝臟TP酶蛋白合成的高等動物誘導(dǎo)酶研究模型；他的課題組開創(chuàng)了癌變的基因調(diào)控基礎(chǔ)研究，研究成果1988年獲衛(wèi)生部科技進步一等獎。從1955年至1989年他發(fā)表論著近百篇，并參加了“腫瘤分子生物學(xué)基礎(chǔ)”等多部專著及百科全書的編寫和翻譯，培養(yǎng)了16名碩士和博士研究生。

李士諤 - 醫(yī)學(xué)研究

20世紀(jì)50年代對于酶促分解P-O化合物的磷酸酶的研究已很普遍，但對于酶促P-N化合物的磷酰胺酶的知識很少。在Carlsberg實驗室的Holter指導(dǎo)下，李士諤合成了一些新的磷酰胺作為磷酰胺酶的底物，并測定了動物組織中磷酰胺酶的活性和性質(zhì)，包括酶動力學(xué)性質(zhì)、激活物和抑制物對酶活性的影響，該文特點之一為采用了超微量測定法。

1951年年初，李士諤轉(zhuǎn)到美國Texas大學(xué)（Austin）攻讀博士學(xué)位，在導(dǎo)師Robert E.akin指導(dǎo)下合成了一系列N-磷酸胺基酸及其衍生物，用于磷酰胺酶及肽和蛋白質(zhì)生物合成的研究，相關(guān)論文發(fā)表在美國化學(xué)會權(quán)威刊物，并且被20世紀(jì)50年代的細(xì)胞和組織化學(xué)類專著所引用。在實驗過程中，李士諤觀察到N-磷酸氨基酸不參與肽及蛋白質(zhì)的合成。這些初步結(jié)果為后來的發(fā)展所證實，參與肽及蛋白質(zhì)合成的是羧基活化，需要ATP 的能量，不涉及N-磷酸氨基酸中間體的參與。

但在磷酰胺酶研究方面，李士諤發(fā)現(xiàn)磷酰胺酶具有多種形式，如酸性磷酰胺酶和堿性磷酰胺酶，前者還存在同工酶，磷酰胺酶Ⅰa（對N-磷酸苯丙氨基酸甲酯，最適pH5.0～5.5）、磷酰胺酶Ⅰb（對N-磷酸苯丙氨基酸甲酯，最適pH6.4～7.3，Mg＋＋離子激活）、磷酰胺酶Ⅱ[對N-（P-Ch lorophenyl）-amidophosphoric acid，最適pH4.6～5.3]，具有不同的生理功能，例如在大鼠肌肉中磷酰胺酶I b活性很高，而磷酰胺酶Ⅱ則無活性。

磷酸肌酸是只在動物肌肉存在的磷酰胺，曾有報道，酶解磷酸肌酸P-N鍵的活性，最適pH為9.0，與堿性磷酸酶的性質(zhì)相似，相信堿性磷酰胺酶和中性磷酰胺酶（pH6.4～7.3）對磷酸肌酸都有作用，故磷酰胺酶在肌肉代謝中可能具有重要作用。此外，酸性磷酰胺酶（對磷酰胺化合物）與酸性磷酸酶（對甘油磷酸和苯磷酸）是不同的酶，具有不同的性質(zhì)和生理功能，例如在小鼠胚胎中具有酸性磷酰胺酶活性，并發(fā)現(xiàn)在小鼠胚胎發(fā)育過程中酸性磷酰胺酶與酸性磷酸酶活性的高峰出現(xiàn)在不同時間。

回國后，李士諤繼續(xù)從事磷酰胺酶的工作，并研究了磷蛋白磷酸酶。制備了一些新的磷酰胺化合物，連同磷酸酯如苯磷酸、磷酸二酯如核糖酸、焦磷酸鈉、三磷酸腺等及酪蛋白、α-酪蛋白等試作底物、自牛脾部分提純磷蛋白磷酸酶對酪蛋白和α-酪蛋白完全去除磷酸，顯示磷蛋白含有-N-P-，-O-P-，二磷酸（-O-P-O-）和焦磷酸（-O-P-O-P-O-）鍵的結(jié)構(gòu)，磷蛋白磷酸酶的活力是由于幾種密切相關(guān)的酶，包括磷酰胺酶、磷酸酶、二磷酸酯酶和焦磷酸酶作用于不同磷鍵的活力�？磥砹椎鞍琢姿崦妇哂邢鄬Φ牡孜锾禺愋�，可對磷蛋白中多種磷鍵發(fā)揮作用，是一個特異的酶。這些結(jié)果與英美實驗室的結(jié)果相提并論。

李士諤 - 學(xué)術(shù)成就

腫瘤酶學(xué)

為貫徹理論聯(lián)系實際的路線，李士諤開展了腫瘤酶學(xué)的研究。在大量比較正常與腫瘤組織各種酶的活性后，發(fā)現(xiàn)谷氨酰胺酶在不同正常組織中活性相差很大，但在不同腫瘤組織中活性相差很小，反映癌瘤中分化功能的缺失，分化越差的腫瘤，惡性程度也越大。蛋白二硫還原酶認(rèn)為與細(xì)胞分裂有關(guān)，李士諤等首次發(fā)現(xiàn)在動物組織中存在此酶，進行了對酶活性和性質(zhì)的初步鑒定，發(fā)現(xiàn)在一些生長旺盛的組織如再生肝、肝癌、胚胎等酶的活性較高。在小鼠皮膚致癌過程中蛋白-SH基增多，可能與此酶活性的增高有關(guān)。

在酶的調(diào)節(jié)機制研究中，李士諤等從大鼠肝提出的大分子RNA，具有誘導(dǎo)色氨酸吡咯酶合成功能，并用同位素快速標(biāo)記技術(shù)證明，具有激素和底物誘導(dǎo)色氨酸吡咯酶蛋白合成功能的RNA是一種mRNA。癌前期和肝癌中色氨酸吡咯酶的誘導(dǎo)都較正常肝降低，說明癌變過程中，酶活性的變化受酶基因表達的調(diào)控，而在相同條件下，谷丙轉(zhuǎn)氨酶的激素誘導(dǎo)不受致癌物的影響。

癌變原理

在癌變原理研究中，李士諤等先后以化學(xué)致癌物誘發(fā)皮膚癌及肝癌，測定有關(guān)氨基酸、蛋白質(zhì)、核酸、谷胱苷肽、糖等代謝酶系活性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，致癌過程中增殖有關(guān)酶活性增高，同時分化有關(guān)酶活性降低。進一步以門冬氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶（ACT）為增殖酶作標(biāo)志，以氨酰磷酸合成酶Ⅰ（CPSⅠ）、鳥氨酸甲酰轉(zhuǎn)移酶（OCT）為分化酶作標(biāo)志，證實增殖酶和分化酶活性的相互變化發(fā)生異常與癌變有關(guān)。致癌過程的變化與肝發(fā)育過程的變化正好相反，且與肝再生過程的可逆性不同，是癌變特異的。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，李士諤又從酶蛋白生物合成、酶基因mRNA及染色質(zhì)水平，證明增殖酶ACT及分化酶CPSI，OCT 基因表達是協(xié)同調(diào)節(jié)的。在致癌物作用下，染色質(zhì)結(jié)構(gòu)如DNase 易感性和核小體聚合狀態(tài)與功能為染色質(zhì)模板轉(zhuǎn)錄活性發(fā)生改變，增殖酶與分化酶基因表達的協(xié)同調(diào)節(jié)發(fā)生異常，以致增殖酶基因表達增高，同時分化酶基因表達降低，使細(xì)胞不斷增殖，引發(fā)腫瘤。這些結(jié)果為癌變原理提供了新的理論依據(jù)，也為研究基因調(diào)控與癌變原理提供了一個較為理想的實驗系統(tǒng)。李士諤繼續(xù)研究了一些物質(zhì)對增殖酶和分化酶系表達調(diào)控的影響。甲狀腺素具有促使癌變過程向正常發(fā)育（分化）過程轉(zhuǎn)化的作用。注射甲狀腺素可使早期肝癌OCT活性提高，ACT活性降低。亞硝酸鈉可使小鼠腹水肝癌細(xì)胞中CPST活性顯著升高，而ACT活性降低。并有報道，長期服用含硒食鹽使人肝癌的發(fā)生率降低，表明硒具有預(yù)防肝癌的作用。

李士諤 - 主要貢獻

基因表達調(diào)控與癌變

基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控包括基因組5’端啟動子和增強子與反式作用因子結(jié)合，協(xié)同調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄�；�因表達的改變與轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子的結(jié)構(gòu)、功能以及它們之間的相互調(diào)節(jié)有重要關(guān)系。李士諤等深入研究基因調(diào)控與癌變的關(guān)系，克隆了大鼠肝含5’端CPS1基因，對其部分片段測定了限制性內(nèi)切位點及核苷酸順序，并檢測了CPS1基因特異結(jié)合蛋白PI09和P74，其中P74結(jié)合的DNA 順序位區(qū)與C/EBP結(jié)合的順序相同，可能是相同或相關(guān)的肝細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子。P74存在于大鼠肝，但在不表達CPS1的脾及肝癌中未被測出，對CPS1基因表達的調(diào)控與肝細(xì)胞分化和癌變有關(guān)。

1983年訪英時，得知癌基因研究有新的突破，李士諤結(jié)合癌變的研究，發(fā)現(xiàn)正常人肝及肝癌中存在N-ras癌基因正、負(fù)調(diào)控順序及其特異結(jié)合蛋白。正常人肝中存在負(fù)調(diào)控因子（蛋白A）與N-ras基因染色質(zhì)的負(fù)調(diào)控順序結(jié)合，以致N-ras基因表達處于低水平，而在人肝癌中出現(xiàn)正調(diào)控因子（蛋白B，C）與N-ras基因染色質(zhì)的正調(diào)控順序結(jié)合，因而使N-ras基因染色質(zhì)轉(zhuǎn)錄活性增高。李士諤等進一步將外源性正調(diào)控順序（PstI 0.8kb DNA）導(dǎo)入人肝癌細(xì)胞，在軟瓊脂中集落生長的能力較對照組（導(dǎo)人鮭精DNA）明顯降低，出現(xiàn)短暫時性向正常逆轉(zhuǎn)的現(xiàn)象。以上這些轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子的研究，可能成為靶向性特異治療的藥物。

李士諤 - 工作履歷

1944～1946年 任重慶動力油料廠研究室助理研究員。

1947～1948年 任成都華西大學(xué)醫(yī)學(xué)院生化系講師。

1948～1949年 在丹麥哥本哈根Sadoline and Homblads工廠附屬有機化學(xué)實驗室學(xué)習(xí)。

1949～1950年 在丹麥哥本哈根Carlsberg Labortory學(xué)習(xí)。

1951～1954年 在美國Texas大學(xué)（Austin）化學(xué)系生化專業(yè)學(xué)習(xí)獲博士學(xué)位。

1955～1989年 在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)副教授、教授。

李士諤 - 主要論著

1.Li Si-Oh. Synthesis of N-(p-chlorophenyl)-amidophosphoric acid, Acta Chemica Scand, 1950, 4, 1321

2.Holter, H, and Li Si-Oh. Determination and properties of phosphoamidase,Compt Rend Lab, Carlsberg (serin chim), 1951, 27(16-17), 339

3.李士諤，張慧影，何燕生.磷蛋白磷酸酶的特異性問題.生化學(xué)報，1958，1：107

4.趙德臻，季川，李士諤.大鼠再生肝中蛋白二硫還原酶的提純及性質(zhì)的初步研究.生物化學(xué)與生物物理學(xué)報，1964，4：499

5.何燕生，趙德臻，李士諤.鼠肝色氨酸吡咯酶誘導(dǎo)生成機制的研究Ⅰ.鼠肝核糖核酸的誘導(dǎo)作用.生物化學(xué)與生物物理學(xué)報，1965，5：153

6.李士諤，范慕貞等.癌變原理研究.二乙基亞硝胺誘發(fā)大鼠肝癌過程及發(fā)育過程中肝細(xì)胞增殖與組織特異酶活性的變化及其相互關(guān)系.生物化學(xué)與生物物理學(xué)報，1977，9：113

7.李士諤，馬恩陵，吳石君.小鼠腹水肝癌細(xì)胞增殖酶及分化酶基因染色質(zhì)構(gòu)象的變化及其與酶基因表達的關(guān)系.中國科學(xué)（B輯），1988，2：162

8.洪焰，王智，李士諤.肝氨甲酰磷酸合成酶Ⅰ基因5’端上游DNA特異結(jié)合蛋白的研究.中國科學(xué)（B輯），1990，2：157

李士諤 - 評價

李士諤在長期的科研生涯中，緊緊掌握本學(xué)科領(lǐng)域的發(fā)展，吸收最新成果，擴展研究思路，形成了自己的研究特色。從1955年到1989年李士諤發(fā)表論著近百篇，并參加了“腫瘤分子生物學(xué)基礎(chǔ)”等多部專著及百科全書的編寫和翻譯。曾先后有五十多位在他領(lǐng)導(dǎo)的課題組工作或?qū)W習(xí)（其中包括他培養(yǎng)的16名碩士和博士研究生）的人員現(xiàn)多已成為生化領(lǐng)域的骨干。李士諤曾擔(dān)任衛(wèi)生部醫(yī)學(xué)科學(xué)委員會委員、中國生物化學(xué)學(xué)會理事、中國腫瘤學(xué)會理事和生物化學(xué)雜志常務(wù)編委。李士諤自1989年退休并赴美定居，仍不忘祖國，不忘科學(xué)工作，仍然密切追蹤基礎(chǔ)研究的最新發(fā)展和動向，并多次應(yīng)邀為國內(nèi)學(xué)術(shù)期刊撰寫國際科學(xué)前沿進展綜述，繼續(xù)為國內(nèi)有關(guān)領(lǐng)域研究做出貢獻。