523年， 武寧王病逝，圣王嗣立。 高句麗趁喪討伐 百濟，兵至 浿水，百濟左將志忠?guī)浺蝗f人將其擊退。次年圣王接受 南朝 梁武帝“持節(jié) 都督、 百濟諸軍事、綏東將軍、百濟王”的封號，梁武帝遣 毛詩博士、工匠、畫師赴百濟，并賜圣王 涅槃經(jīng)教義等物品。此后，圣王通過 朝貢貿(mào)易，從梁獲得了大量賜品。他又積極同 扶南國、 倭國等國進行海上貿(mào)易。

526年， 百濟修葺熊津城，并建立沙井柵以防御 高句麗。529年， 高句麗安藏王親率大軍入侵 百濟，攻占北鄙穴城。圣王令佐平燕謨率三萬人阻擊，在五谷之原戰(zhàn)敗，死亡二千余人。

534年，圣王遣使赴 南朝梁朝貢，欲與南朝梁結(jié)盟以抗 高句麗。538年遷都 泗沘城。540年，圣王派將軍燕會攻擊 高句麗牛山城，以報復上次高句麗的入侵，但沒有成功。

548年， 高句麗攻打漢江北部的獨山城。新羅王派 朱珍支援 百濟，擊退了 高句麗軍。次年再次遣使赴 南朝梁朝貢，欲與南朝梁結(jié)盟以抗 高句麗。但不巧的是，此時 南朝梁發(fā)生 侯景之亂，使者被扣留，無法歸國。

550年，圣王遣將軍達已攻陷 高句麗道薩城。 高句麗則于同年襲擊金峴城。

圣王在位時，曾一度與新羅交好。但553年新羅攻占 百濟的東北地區(qū)，設(shè)立新州以統(tǒng)轄之。從此以后， 百濟與新羅的關(guān)系開始惡化。圣王于次年親自征討新羅，在狗川（今 忠清北道沃川郡）中新羅兵的埋伏，被亂兵殺死。

圣王也是一位佛教徒，在位期間保護佛教，并建立了大通寺。而根據(jù)《 日本書紀》記載，圣王曾于 欽明天皇十三年十月（552年）向 欽明天皇贈送一個 佛像，是為佛教傳入日本之始。而日本豪族大內(nèi)氏自稱是 百濟圣王的第三子琳圣太子的后代。