周美毅2003年，17歲的周美毅便成為了廣州芭蕾舞團(tuán)的一名芭蕾舞演員，而她出演的舞劇《梅蘭芳》則獲得了第3屆全國(guó)舞劇觀摩演出最佳劇目獎(jiǎng)。

2004年，周美毅出演了芭蕾舞劇《梁山伯與祝英臺(tái)》，此劇則獲得了第4屆 中國(guó)舞蹈荷花獎(jiǎng)舞劇銅獎(jiǎng)；同年，周美毅還參加了第12屆美在花城廣告新星大賽,，并獲得了比賽的最佳表演獎(jiǎng)。

2006年，周美毅參加了首屆南方小姐選美大賽，并最終憑借不俗的表現(xiàn)獲得了比賽的十佳選手、最具親善獎(jiǎng)和最受傳媒歡迎獎(jiǎng)；同年，周美毅還參加了深圳廣電集團(tuán)電視劇頻道舉辦的“我是女主角”選拔活動(dòng)，周美毅也最終獲得了活動(dòng)的最受觀眾歡迎獎(jiǎng)和最上鏡獎(jiǎng)，并成為了深圳電視臺(tái)電視劇頻道的形象代言人。

2007年，周美毅開(kāi)始擔(dān)任深圳電視臺(tái)《 時(shí)尚裝苑》等電視節(jié)目的主持人；隨后，周美毅參加了 紅樓夢(mèng)中人全球選秀活動(dòng)，并最終一路過(guò)關(guān)斬將獲得了寶釵組全國(guó)十強(qiáng)的成績(jī)；同年，周美毅還與眾多藝人共同出演了個(gè)人的首部電視劇作品《 真情人生》。

2008年，在經(jīng)過(guò)一系列的專業(yè)訓(xùn)練之后，周美毅順理成章的出演了李少紅版《紅樓夢(mèng)》，并在劇中飾演了 金陵十二釵之一的 李紈；同年，周美毅還在與 宋春麗、 于小慧、 李成儒等藝人合作出演的都市家庭劇《 窮媽媽富媽媽》中飾演了善良純真的80后女孩鐘克敏。

2010年，周美毅與 歸亞蕾、 蔡飛雨、 馬少驊共同出演了根據(jù)真實(shí)歷史事件改編的近代傳奇劇《 楊翠喜案》，并在劇中飾演了出身望族卻命運(yùn)多舛近代新女性四格格；隨后，周美毅又在與 馬曉燦、 林申、 茹萍聯(lián)袂主演的都市情感劇《 給你生命給我愛(ài)》中飾演了命運(yùn)坎坷卻樂(lè)觀堅(jiān)強(qiáng)的女主角路桐；同年，周美毅還出演了個(gè)人的首部電影作品，她與 陸思宇搭檔主演了現(xiàn)代純愛(ài)片《狠狠愛(ài)》，并在片中飾演了堅(jiān)強(qiáng)敢愛(ài)的女主角小米。

2011年，周美毅先是與林申、 李沁、 王時(shí)雨合作主演了民國(guó)懸疑片《 落難神偷》，周美毅在片中飾演了妖嬈多姿的舊上海女明星周夢(mèng)雅；之后，周美毅又與 蔣夢(mèng)婕、 許紹洋、 秦子越聯(lián)袂主演了民國(guó)言情劇《 刺青海娘》，并在劇中飾演了對(duì)好姐妹有情有義的美麗女子蔡有君；同年，周美毅還與 張嘉倪、李沁、林申等藝人共同出演了都市純愛(ài)劇《 花開(kāi)半夏》。

2012年，周美毅先是主演了根據(jù)真人事跡改編的公益溫情電影《美麗心靈》，并在片中飾演了身殘志堅(jiān)的美麗女教師劉云；隨后，周美毅又與 俞瀟春、 于瑛楠、 丁曼聯(lián)袂主演了現(xiàn)代愛(ài)情片《 離不了的婚》，周美毅在片中飾演了遭遇感情困擾的女主角余安安；同年，周美毅還與 劉濤、 黃覺(jué)、 萬(wàn)妮恩合作出演了民國(guó)懸疑劇《 迷局1927》，并在劇中飾演了嫵媚性感卻愛(ài)財(cái)如命的富家姨太太劉香菱；此外，周美毅還客串出演了現(xiàn)代家庭劇《 我的左手右手》。

2013年，周美毅先是與 孫菂、 丁軍、 周艷泓聯(lián)袂主演了近代革命劇《 代號(hào)麻雀》，并在劇中飾演了美艷絕倫且心機(jī)深沉的日本女間諜春花；之后，周美毅又與 李柱賢、 鄭凱、 米雪合作出演了都市商戰(zhàn)劇《 酒店世家》，周美毅在劇中飾演了為愛(ài)不求名分的癡情女子顧莉雅；同年，周美毅還在與 趙文瑄、李沁、 李易峰等眾多藝人共同出演的現(xiàn)代勵(lì)志劇《千金歸來(lái)》中飾演了生性善良卻迫于生計(jì)被人利用的多面女子趙真真；此外，周美毅還與 嚴(yán)屹寬、 李念、 陳錦鴻合作主演了民國(guó)傳奇劇《 絞刑架下的春天》，并在劇中飾演了紅顏薄命的美麗女子竇春宵；以及，與 明道、李沁、 胡兵共同出演了都市言情劇《 如果我愛(ài)你》。

2014年，周美毅與 宋茜、 蔣勁夫、 楊洋合作出演了年代懸疑劇《 繭鎮(zhèn)奇緣》。2015年，周美毅與 劉恩佑、呂一、 何明翰等人聯(lián)袂出演了抗戰(zhàn)動(dòng)作劇《大道天行》，周美毅在劇中飾演了擁有妙曼身姿和迷人的嗓音的上海灘名媛滿優(yōu)。

2016年，周美毅與 唐嫣、 羅晉、 吳建豪等人合作出演了根據(jù)同名小說(shuō)改編的古裝宮廷傳奇劇《 錦繡未央》，而她則在劇中飾演了陰險(xiǎn)毒辣且詭計(jì)頻出的腹黑美人春茗。

2018年1月1日，參演的電視劇《繭鎮(zhèn)奇緣》播出。

周美毅在新版《紅樓夢(mèng)》播出后觀眾們認(rèn)識(shí)了十二金釵之一李紈的飾演者周美毅，她溫婉大方的表演不僅獲得了專家學(xué)者的極高贊譽(yù)，也讓李少紅導(dǎo)演評(píng)價(jià)她是劇中最接近人物角色的演員 。

從小學(xué)習(xí)芭蕾舞的周美毅因在多部芭蕾舞劇中的出色表演而贏得了“芭蕾公主”的稱號(hào)，印象中的她溫婉嫻靜，而在一組個(gè)人時(shí)尚寫真中身著白色素凈短裙的她則將自己清新恬凈、美麗優(yōu)雅的氣質(zhì)展現(xiàn)的淋漓盡致 。

因在李少紅版《紅樓夢(mèng)》中飾演“李紈”一角脫穎而出的周美毅，其溫婉、大氣的少奶奶形象也深入人心。而在苦情劇《給你生命給我愛(ài)》中，她又搖身一變，成了孤苦、堅(jiān)強(qiáng)的勵(lì)志女孩“路桐”，雖然角色的特點(diǎn)與周美毅在現(xiàn)實(shí)生活中的狀態(tài)有異，但周美毅卻憑借對(duì)角色的認(rèn)真研究和自然逼真的演技將這個(gè)角色詮釋的入木三分 。