川路出身低微，但由于他的辦事能力強(qiáng)而且人品高尚，深得上級(jí)的信任。 天保六年(1838)發(fā)生“仙石騷動(dòng)”，即 但馬國(guó)出石藩仙石家的 武士騷動(dòng)，同時(shí)它又是出石藩 家老仙石左京的陰謀事件， 老中松平康任（濱田藩主）等還參與其間，辦理起來(lái)十分棘手，后來(lái)事件由幕府處理。那時(shí)首席審判官是寺社奉行脅坂安童（ 龍野藩主，后升為老中），川路參加這個(gè)事件的檢察和審訊。由于事件判斷有功，同年晉升為勘定吟味役，處理幕府的財(cái)政會(huì)計(jì)事務(wù)，俸祿500石，辦公費(fèi)300表（盛米的草包），相當(dāng)于中級(jí)官吏。

川路奉公廉潔，勉勵(lì)屬下要勤儉節(jié)約，連地方官帶著吸咀上鑲銀的煙袋也要批評(píng)。而自己以身作則，朝晚一菜一湯，中午盒飯加兩個(gè)干梅。 嘉永六年（1853年）6月 美國(guó)艦隊(duì)司令官 培理率領(lǐng)軍艦四艘來(lái)到 浦賀海面， 日本民族危機(jī)開(kāi)始激化。由于川路很早就關(guān)心外國(guó)情況，海外知識(shí)豐富，在談判中發(fā)揮了作用。川路還通過(guò) 藤田東湖同 水戶藩的 德川齊昭交換意見(jiàn)，他認(rèn)識(shí)到按照當(dāng)時(shí)幕府的實(shí)力不可能攘夷，主張當(dāng)前首要任務(wù)是改革國(guó)內(nèi)體制，在此期間如果外國(guó)強(qiáng)硬要求，開(kāi)國(guó)也可以。

1853年7月俄國(guó)使節(jié)理廷查到 長(zhǎng)崎，也要求通商。10月，川路作為接待員和簡(jiǎn)井政憲、荒尾成允、古賀增一同到長(zhǎng)崎，按照上述方針和理廷查談判。川路的外交手腕極其高明，結(jié)果關(guān)于 千島、 庫(kù)頁(yè)島的國(guó)境問(wèn)題決定現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查以后再協(xié)商，對(duì)開(kāi)港及通商問(wèn)題不給確切答復(fù)，僅僅準(zhǔn)許 最惠國(guó)的條款。

美國(guó) 培理鑒于 璞鼎查到日本取得好處，安政元年（1854）2月又到浦賀港。這次有七艘兵艦，配備大炮一二百門(mén)，水兵1000多人，以武力逼迫幕府談判。結(jié)果同年3月簽訂了《日美友好條約》。

1853年（嘉永5年）9月川路擔(dān)任勘定奉行（相當(dāng)于財(cái)政部長(zhǎng)）兼海防桂（海防負(fù)責(zé)人），地位相當(dāng)高了。1853年以美國(guó)為首的歐美列強(qiáng)以武力迫使日本 開(kāi)國(guó)，民族危機(jī)嚴(yán)重。此時(shí)川路挺身而出，進(jìn)行各項(xiàng)改革，一面抓財(cái)政一面抓國(guó)防，成為幕府的核心人物。然而在幕末政局的焦點(diǎn)——日美修好通商條約締結(jié)問(wèn)題和將軍繼承問(wèn)題上，川路卻被卷入斗爭(zhēng)的旋渦。關(guān)于這個(gè)問(wèn)題，川路想通過(guò)青蓮院宮尊融親王的關(guān)系來(lái)壓制朝廷內(nèi)的條約締結(jié)反對(duì)派而獲得天皇批準(zhǔn)。關(guān)于后一個(gè)問(wèn)題，一橋派想通過(guò)川路取得決定繼承條件（年長(zhǎng)、英明和有名聲）的沼書(shū)，即要擁立一橋慶喜，反對(duì)南紀(jì)派擁立 德川慶福。盡管川路對(duì)繼承問(wèn)題沒(méi)有積極行動(dòng)，始終抱著中立態(tài)度，但仍被 大老 井伊直弼（支持南紀(jì)派）看作是一橋派而 左遷，喪失了政治權(quán)力和地位。1859年（安政6年）8月因與 安政大獄牽連而受幽禁反省處分。

慶應(yīng)三年（1867）12月9日（陽(yáng)歷1868年1月3日）“ 王政復(fù)古”政變成功，明治維新政府成立。 明治元年（1868）1月3日 鳥(niǎo)羽、伏見(jiàn)之戰(zhàn)爆發(fā)，新政府軍勝利，幕府軍敗退。接著東征大總督 有棲川宮熾仁親王率領(lǐng)五萬(wàn)大軍分東海、東山、北陸三路東進(jìn)，包圍了江戶城，預(yù)定于3月15日全面攻城。為使幕府早日投降和減少損失，3月13日 西鄉(xiāng)隆盛和 勝海舟就“江戶 無(wú)血開(kāi)城”協(xié)定進(jìn)行會(huì)談。這個(gè)消息很快就傳到川路圣謨耳里。

1866年二月川路 中風(fēng)， 半身不遂，一直病臥在床，連大小便也要人幫助，離死已經(jīng)不遠(yuǎn)。然而他的思想沒(méi)有停止活動(dòng)，回憶往事，不禁老淚橫流。自己數(shù)十年來(lái)忠心耿耿為將軍服務(wù)，特別外敵進(jìn)退的時(shí)候，外交方面分成小組——美國(guó)小組和俄國(guó)小組，自己負(fù)責(zé)俄國(guó)小組，以不明確的方法把俄國(guó)的要求全部一腳踢開(kāi)，而美國(guó)小組幾乎全部答應(yīng)了美國(guó)的要求。其結(jié)果非但沒(méi)有給與評(píng)價(jià)，反而取得“騙子川路”的名聲。而且上司井伊直弼對(duì)自己也極不公正——“我討厭他（川路）的臉，那個(gè)家伙很狡猾”。更可悲的是自己和少壯幕臣一起參加了擁立一橋慶喜為將軍繼嗣的運(yùn)動(dòng)，當(dāng)初自己是曖昧的，后來(lái)逐漸明朗化，終于成為井伊一手制造的“ 安政大獄”的對(duì)象，喪失了職權(quán)，幽禁在家……

川路是個(gè)改良家，對(duì)幕府還存在著幻想，死抱著已經(jīng)腐朽的 幕藩體制不放。他念念不忘的是“幕府改良”，而不是“幕府解體”，以改良 德川幕府的辦法使它繼續(xù)存在下去。

他也尊敬天皇，但痛恨薩摩藩專權(quán)，特別對(duì)“鳥(niǎo)羽、伏見(jiàn)之戰(zhàn)”很氣憤，認(rèn)為它是一場(chǎng)“欺騙戰(zhàn)”。今日 薩摩藩來(lái)到了 江戶，而且闖進(jìn)城了，“已經(jīng)到了這種地步”還活著干什么?再想到受井伊的處罰，心中更加委屈……

“我是德川家的武士，要有作為武士的覺(jué)悟”。他作了自殺的一切準(zhǔn)備，換了一套 壽衣，拍了照片，留下了遺詩(shī)，還秘藏一支手槍。他“一定考慮到自己癱瘓行動(dòng)不便，否則一定用 切腹的方法去死了”。

明治元年即1868年3月15日，川路故意讓侍候他的人去買(mǎi)東西，趁屋內(nèi)無(wú)人的時(shí)候用手槍自決了。時(shí)年68歲。那時(shí)離江戶開(kāi)城還有將近兩個(gè)月（新政府軍進(jìn)城是4月11日）。雖然川路將敵人進(jìn)城的日子弄錯(cuò)了，但死是肯定的，不過(guò)是時(shí)間早晚問(wèn)題。用手槍自殺在日本史上川路圣謨是第一名，在當(dāng)時(shí)是少有的死法。這不是趕時(shí)髦，而是出于無(wú)可奈何。他雖然使用了手槍，還用短刀在肚子上淺淺地劃了一刀，象征性地切腹，體現(xiàn)了武士應(yīng)有的節(jié)操。川路圣謨死后，葬于 東京都 臺(tái)東區(qū)大正寺。

父親：內(nèi)藤吉兵衛(wèi)（內(nèi)藤歲由）

母親：高橋誠(chéng)種之女

養(yǎng)父：川路光房

弟弟：井上清直、內(nèi)藤由章

正室：桑原政盈之女

繼室：市川常春之女——長(zhǎng)子：川路彰常（先于其父死去）

長(zhǎng)女：幕臣·高山貞通之妻

次女：幕臣·貴志忠孝之妻

繼室：高橋兵左衛(wèi)門(mén)之女

繼室：大越喬久之女

側(cè)室：名不詳——次子：原田種倫（幕臣·原田新一郎之養(yǎng)子）

側(cè)室：名不詳——三子：川路新吉郎（畫(huà)家、東京美術(shù)學(xué)校畢業(yè)）

四子：原田又吉郎（異母兄原田種倫之養(yǎng)子）

川路柳虹——長(zhǎng)子川路彰常之后。詩(shī)人，京都美術(shù)工藝學(xué)校出身，東京美術(shù)學(xué)校畢業(yè)。

川路紳治——三子川路新吉郎之孫。 學(xué)習(xí)院大學(xué)物理學(xué)專業(yè)名譽(yù)教授。

宮崎詞美——三子川路新吉郎之孫女。橫濱美術(shù)大學(xué)準(zhǔn)教授、美術(shù)博士。

《川路圣謨文書(shū)》（全8卷）、《長(zhǎng)崎日記·下田日記》、《島根之周參見(jiàn)·佐渡奉行在勤日記》、《東洋金鴻——與 英國(guó)留學(xué)生的通信》（與其在英國(guó)留學(xué)的孫子的通信集）。

1990年 NHK 大河劇《 宛如飛翔》伏見(jiàn)哲夫飾演 川路圣謨。