足利義持是第三代將軍足利義滿的庶子。由于足利義滿與正室日野業(yè)子和繼室日野康子都沒有生下兒子，因此將足利義持立為嗣子，并讓日野康子收他為養(yǎng)子。1394年（應(yīng)永元年），足利義滿將將軍之位讓給了只有九歲的義持，義滿轉(zhuǎn)任太政大臣仍掌握實(shí)權(quán)，室町幕府的所有評(píng)定都在義滿居住的北山第舉行，義持沒有參與政務(wù)的權(quán)力。

就在義持就任將軍的這一年，義滿的次子義嗣（也是義持的同父異母弟）出生。足利義滿非常寵愛義嗣，因此義持和義滿之間的關(guān)系不好。由于偏愛的緣故，1408年（應(yīng)永十五年），足利義滿在死去之前曾向后小松天皇引見自己的愛子足利義嗣，試圖讓義嗣獲得天皇的支持；此時(shí)的足利義持則被義滿支出府邸，負(fù)責(zé)京都的警衛(wèi)事務(wù)。但足利義滿死后，足利義持掌握了實(shí)權(quán)，義嗣一派的勢力受到打壓。

足利義滿死后，義持居住在花之御所（室町第，位于今京都市上京區(qū)），翌年遷往三條坊門邸（原足利義詮邸宅，位于今京都市中京區(qū)）居住。義滿生前的居所北山第則被冷落。1419年日野康子死后，北山第除了金閣以外的建筑物全被拆毀。

在政治上，足利義持有擔(dān)任管領(lǐng)一職的幕府宿老斯波義將等人的輔佐，一改義滿的開放政策，恢復(fù)了“武家政權(quán)”在政治上的特色，變得較為保守。足利義持疏遠(yuǎn)了義滿所庇護(hù)的世阿彌（一說是由于義持本人討厭他的緣故），辭退了后小松天皇給足利義滿所上的“太上天皇”的追號(hào)，并且停止了對(duì)明朝的貿(mào)易。足利義持自封為后小松上皇的院別當(dāng)。同時(shí)又讓弟弟法尊出家于皇族的寺院仁和寺，以增強(qiáng)幕府在朝廷中的影響力。這是繼鐮倉時(shí)代九條道家派兒子法助出家于仁和寺后，第二例非皇族成員出家于該寺，也是近世以前的最后一例。

1410年（應(yīng)永十七年），后龜山法皇（也就是原南朝的最后一任天皇）出奔吉野，抗議幕府和朝廷違背了明德和約中兩統(tǒng)迭立的規(guī)定，立實(shí)仁親王（后來的稱光天皇）為皇太子。1412年稱光天皇即位后，1414年南朝的支持者北畠滿雅發(fā)動(dòng)叛亂，法皇重申了兩統(tǒng)迭立的要求，最終在上野親王的調(diào)停下雙方達(dá)成和解。1414年，義持脅迫斯波滿種（斯波義將的侄兒）退隱高野山，使斯波氏失權(quán)。1416年，關(guān)東發(fā)生上杉禪秀之亂，足利義持將參與此事的弟弟足利義嗣關(guān)押在相國寺。

上杉禪秀之亂后，富樫滿成誣稱管領(lǐng)細(xì)川滿元以及斯波義重聯(lián)合許多守護(hù)大名和公卿，試圖推翻室町幕府。（也有人認(rèn)為這是足利義持的授意，試圖借此契機(jī)來打倒一些有力的地方守護(hù)大名。）不久義持命令富樫滿成殺害了義嗣，并流放了許多大名和公卿。但不久細(xì)川滿元等人便稱富樫滿成謀反，義持命令將滿成誅殺。

在經(jīng)歷了這一系列事件后，1423年（應(yīng)永三十年）義持退位，由16歲的兒子義量接任將軍職。翌年6月出家于等持院，但幕府的實(shí)權(quán)仍在義持掌握之中。但兩年后即1425年（應(yīng)永三十二年）義量因病死去，享年十八歲。

1427年（應(yīng)永三十四年），兼任播磨、備前、美作三國守護(hù)大名的赤松義則逝世，在赤松持貞的干涉下，義持剝奪了義則之子滿祐的繼承權(quán)，導(dǎo)致赤松滿祐出奔播磨，準(zhǔn)備叛亂。不久足利義持誣稱赤松持貞同高橋殿（足利義滿的一名側(cè)室）通奸，迫令持貞切腹。這次事件削弱了赤松氏的勢力，強(qiáng)化了幕府中央集權(quán)。翌年正月，義持在浴室里撓傷了臀部并受到了感染，不久死去，享年43歲。由于義持死后沒有立繼承人，幕府決定讓義持的弟弟梶井義承、大覺寺義昭、虎山永隆、義圓四人，由抽簽方式選出一人擔(dān)任將軍職。最后義圓被選中，改名義教，成為新任將軍。

以下日期為日本舊歷

1394年（應(yīng)永元年）12月17日：敘任正五位下左近衛(wèi)中將，并被封為征夷大將軍。

1395年（應(yīng)永二年）6月3日：升任從四位下。

1396年（應(yīng)永三年）1月28日：兼任美作權(quán)守；4月20日:升任正四位下；9月12日：補(bǔ)任參議。

1397年（應(yīng)永四年）1月5日：升任從三位；3月29日:轉(zhuǎn)任權(quán)中納言。

1398年（應(yīng)永五年）1月5日：升任正三位。

1400年（應(yīng)永七年）1月5日：升任從二位。

1401年（應(yīng)永八年）3月24日：轉(zhuǎn)任權(quán)大納言。

1402年（應(yīng)永九年）1月6日：升任正二位；11月19日:升任從一位。

1406年（應(yīng)永十三年）8月17日：兼任右近衛(wèi)大將。

1407年（應(yīng)永十四年）1月5日：兼任右馬寮御監(jiān)事務(wù)。

1409年（應(yīng)永十六年）3月23日：轉(zhuǎn)任內(nèi)大臣。

1412年（應(yīng)永十九年）5月：辭去右近衛(wèi)大將職務(wù)。

1413年（應(yīng)永二十年）10月22日：兼任淳和獎(jiǎng)學(xué)院兩院別當(dāng)事務(wù)。

1419年（應(yīng)永二十六年）8月29日：辭去內(nèi)大臣。

1422年（應(yīng)永二十九年）3月18日：辭去征夷大將軍；4月25日：出家。

1428年（應(yīng)永三十五年）1月18日：薨去；1月23日：贈(zèng)太政大臣。

足利義持統(tǒng)治期間，原來被懷良親王所壓制的九州地區(qū)大名大友氏、大內(nèi)氏、菊池氏歸附幕府；但關(guān)東地區(qū)卻由鐮倉公方統(tǒng)治，處于半獨(dú)立狀態(tài)之下。雖然仍有一些不安定的因素，但義持能承繼義滿的政策，令政治的小康狀態(tài)可以維持，是室町時(shí)代中比較安定的時(shí)代。

足利義持與父親足利義滿不和，但仍沿襲了義滿的一些基本政策。義持本人是由斯波義將等有力的守護(hù)大名擁上將軍之位的，但義持掌權(quán)后，清洗了身邊的富樫滿成和有力守護(hù)赤松持貞的勢力。因此與父親足利義滿一樣，義持也對(duì)將軍絕對(duì)權(quán)威的確立起著一定作用。

足利義滿執(zhí)掌政權(quán)期間，接受明朝的冊(cè)封，成為明朝的藩屬，并推動(dòng)同明朝的勘合貿(mào)易。1408年義滿逝世，足利義持掌握實(shí)權(quán)，曾以“日本國世子源義持”的名義，遣使向明朝報(bào)告父喪；明成祖派中官周全前往吊唁，并冊(cè)封義持為“日本國王”。但對(duì)明朝的稱臣引起管領(lǐng)斯波義將等人的強(qiáng)烈不滿，最終義持于1411年斷絕了同明朝的貿(mào)易。其給明朝解釋則是“本國開辟以來，百事皆聽諸神”、“靈神托人謂曰：我國自古不向外國稱臣”，并且聲稱要改變義滿的外交政策，“今后無受外國使命，因垂戒子孫，固守勿墜”。義持?jǐn)嘟^了對(duì)明朝的貿(mào)易后，對(duì)騷擾明朝海岸的倭寇持縱容態(tài)度，對(duì)明朝要求取締倭寇的要求置之不理。

1419年，由于日本對(duì)馬島發(fā)生饑荒，當(dāng)?shù)刭量芤u擊了明朝沿岸，途經(jīng)朝鮮時(shí)順帶襲擊了忠清道庇仁（今韓國忠清南道舒川郡）和黃海道海州（今北朝鮮黃海南道海州市）一帶海岸。這使當(dāng)時(shí)執(zhí)掌朝鮮政權(quán)的太上王李芳遠(yuǎn)非常震怒，派李從茂攻打?qū)︸R島以清剿倭寇（應(yīng)永外寇）。此后幕府轄下的對(duì)馬島與朝鮮關(guān)系一度陷入低谷，直到1423年太上王李芳遠(yuǎn)逝世后才恢復(fù)貿(mào)易。1443年對(duì)馬守護(hù)宗貞盛與朝鮮訂立嘉吉條約，此后日朝貿(mào)易更加活躍。