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  • 嵇汝運(yùn)

    嵇汝運(yùn)

    嵇汝運(yùn),我國(guó)著名的藥物化學(xué)家,中國(guó)民主同盟會(huì)會(huì)員。畢生致力新藥研究,在抗血吸蟲(chóng)病新藥、金屬解毒藥物、抗瘧疾新藥、抗心律失常藥物和抗感染新藥等方面成果卓著。他倡導(dǎo)藥物化學(xué)與藥理學(xué)相結(jié)合,注重藥物的構(gòu)效關(guān)系研究,為我國(guó)“化學(xué)藥理學(xué)”的創(chuàng)立做出了開(kāi)拓性的貢獻(xiàn),嵇院士一生發(fā)表了200多篇學(xué)術(shù)論文,出版了20多部學(xué)術(shù)著作;獲得多項(xiàng)國(guó)家和中科院自然科學(xué)獎(jiǎng)、國(guó)家技術(shù)發(fā)明獎(jiǎng);被授予“全國(guó)優(yōu)秀歸僑知識(shí)分子”的稱(chēng)號(hào);先后榮獲中國(guó)藥學(xué)發(fā)展獎(jiǎng)特別貢獻(xiàn)獎(jiǎng)、何梁何利基金科學(xué)與技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)。

    2018年1月8日,嵇汝運(yùn),憑借參與國(guó)家1.1類(lèi)新藥鹽酸安妥沙星項(xiàng)目,獲得2017年度國(guó)家技術(shù)發(fā)明獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)。


    人物簡(jiǎn)介

    嵇汝運(yùn),藥物化學(xué)家。主要致力于新藥的創(chuàng)制和研究,研制成抗血吸蟲(chóng)病、抗瘧疾及治療心血管系統(tǒng)疾病的多種臨床藥物。在神經(jīng)系統(tǒng)藥物的研究中造詣?lì)H深。倡導(dǎo)藥物化學(xué)與藥理學(xué)相結(jié)合,為中國(guó)“化學(xué)藥理學(xué)”的創(chuàng)立做出了開(kāi)拓性的貢獻(xiàn)。他注重藥物的構(gòu)效關(guān)系(SAR)研究,為把傳統(tǒng)的、經(jīng)驗(yàn)的尋找新藥的方法轉(zhuǎn)變?yōu)樗幬飿?gòu)效理論指導(dǎo)下的藥物設(shè)計(jì)新方法,是中國(guó)在這一新興研究領(lǐng)域中公認(rèn)的學(xué)術(shù)帶頭人之一。

    人物履歷

    1918年4月24日出生于江蘇省松江縣(現(xiàn)屬上海市)。自小聰敏,勤奮好學(xué)。

    1934年,在江蘇省松江中學(xué)初中畢業(yè)后,進(jìn)入江蘇松江高級(jí)應(yīng)用化學(xué)科職業(yè)學(xué)校,自此便對(duì)化學(xué)產(chǎn)生了濃厚的興趣。

    1937年,考入中央大學(xué)化學(xué)系。

    1941年,大學(xué)畢業(yè)后;在成都電信器材修造廠從事電化學(xué)方面的科研和生產(chǎn)工作,后在中央工業(yè)試驗(yàn)所從事油脂化學(xué)試驗(yàn)工作,擔(dān)任技士。

    嵇汝運(yùn)

    1947年,他考取留美公費(fèi)實(shí)習(xí)生,先在美國(guó)NOPCO化學(xué)公司的試驗(yàn)室實(shí)習(xí),學(xué)習(xí)從油脂制取維生素及分析工作,半年后,他通過(guò)中英庚款基金會(huì)留英的全國(guó)統(tǒng)考,獲得繼續(xù)深造的機(jī)會(huì),轉(zhuǎn)入英國(guó)伯明翰大學(xué)化學(xué)系主修生物化學(xué)。節(jié)假日他經(jīng)常獨(dú)自在實(shí)驗(yàn)室專(zhuān)心致志地從事課題研究。

    1950年夏,他的《氨基葡萄糖化學(xué)的研究》和《Mannich反應(yīng)》論文出色地通過(guò)了論文答辯,獲理學(xué)博士學(xué)位,隨后被校方聘任為藥理系研究員,開(kāi)始了在神經(jīng)系統(tǒng)藥物研究領(lǐng)域的探索研究和教學(xué)實(shí)踐。在此期間,他尋找到一種局麻作用比普魯卡因強(qiáng)10余倍的新化合物,論文在雜志上發(fā)表后,引起了國(guó)外同行學(xué)者的刮目相視。

    1953年,正當(dāng)中國(guó)跨進(jìn)第一個(gè)五年計(jì)劃時(shí),嵇汝運(yùn)放棄了在英國(guó)名牌大學(xué)任職的優(yōu)厚待遇,毅然回國(guó)參加祖國(guó)社會(huì)主義建設(shè)。

    嵇汝運(yùn)回國(guó)后,在上海藥物研究所所長(zhǎng)趙承嘏的帶領(lǐng)下,積極地同高怡生等一起根據(jù)國(guó)家的需要從事藥物研究工作,開(kāi)創(chuàng)了新藥合成研究的新領(lǐng)域,使中國(guó)藥物研究水平躍上新的臺(tái)階。他為上海藥物研究所的發(fā)展壯大,做出了重要貢獻(xiàn)。

    針對(duì)當(dāng)時(shí)血防工作的迫切需要,嵇汝運(yùn)領(lǐng)導(dǎo)課題組開(kāi)展了血吸蟲(chóng)病藥物研究的工作,合成了百余種抗血吸蟲(chóng)病和寄生蟲(chóng)病實(shí)驗(yàn)藥物。

    1958年,上海藥物研究所規(guī)模進(jìn)一步擴(kuò)大,根據(jù)研究工作需要,嵇汝運(yùn)又開(kāi)展了神經(jīng)系統(tǒng)藥物研究課題,合成了近百種實(shí)驗(yàn)藥物,為上海藥物研究所神經(jīng)藥理研究的開(kāi)創(chuàng)和發(fā)展,起了關(guān)鍵性的作用。

    1960年,任中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所研究員。任中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所副所長(zhǎng)(1978—1984),中國(guó)科學(xué)院學(xué)部委員,中國(guó)藥學(xué)會(huì)第16屆理事、第17、18屆副理事長(zhǎng)。中國(guó)藥學(xué)會(huì)上海分會(huì)第4屆副理事長(zhǎng),第5屆理事長(zhǎng),第6屆名譽(yù)理事長(zhǎng)。曾任中國(guó)化學(xué)會(huì)理事,上海市分子科學(xué)研究會(huì)副理事長(zhǎng)。

    1961年,嵇汝運(yùn)領(lǐng)導(dǎo)高血壓藥物的合成研究工作,合成了數(shù)十種實(shí)驗(yàn)藥物,并進(jìn)行了各種藥理試驗(yàn)。這項(xiàng)研究直至1966年末因“文化大革命”而被迫停止。

    1978年,嵇汝運(yùn)擔(dān)任了上海藥物研究所副所長(zhǎng)。他以極大的政治熱情和出色的工作效率協(xié)助高怡生所長(zhǎng)領(lǐng)導(dǎo)全所的科研工作,治理“文化大革命”所造成的科研創(chuàng)傷。他身體力行,帶領(lǐng)一批學(xué)術(shù)骨干,對(duì)專(zhuān)業(yè)設(shè)置、人員配備、設(shè)備添置、課題整頓、實(shí)驗(yàn)方案等進(jìn)行了深入細(xì)致的研究。他事無(wú)巨細(xì),一一過(guò)問(wèn),認(rèn)真落實(shí)。此外,他還積極開(kāi)展國(guó)際交流,為擴(kuò)大中國(guó)藥物研究工作在國(guó)外的影響作了大量的工作,付出了艱辛的勞動(dòng)。

    在此期間,嵇汝運(yùn)親自擔(dān)任合成室藥物化學(xué)研究組組長(zhǎng),領(lǐng)導(dǎo)了心血管藥物、抗瘧藥物、神經(jīng)系統(tǒng)藥物和量子化學(xué)四個(gè)課題研究組,在新藥研究和理論探索兩大方面取得了前所未有的豐碩成果。

    1984年,因年齡關(guān)系退出所領(lǐng)導(dǎo)崗位后,仍擔(dān)任“量子化學(xué)在藥物研究中的應(yīng)用”課題組組長(zhǎng)的職務(wù)。

    嵇汝運(yùn)曾擔(dān)任《化學(xué)學(xué)報(bào)》 、 《藥學(xué)學(xué)報(bào)》 、 《藥學(xué)通報(bào)》等十多種雜志的編委,特別是對(duì)他在1987年前任副主編的《國(guó)外醫(yī)學(xué)藥學(xué)分冊(cè)》傾注了大量心血。此外,他還擔(dān)任《DrugoftheFuture》雜志編委。嵇汝運(yùn)在學(xué)術(shù)上樂(lè)于助人,尤其重視對(duì)青年的提攜和培養(yǎng)。除本身工作外,他還在上海藥物研究所親自授課,擔(dān)任研究生《高等藥物化學(xué)》主講教師,并經(jīng)常應(yīng)邀在本市及外省市學(xué)會(huì)、高等院校作短期講學(xué)或?qū)W術(shù)報(bào)告。

    嵇汝運(yùn)平易近人,為人謙遜豁達(dá);對(duì)待科研工作嚴(yán)格要求,精益求精,勇于探索。他在學(xué)習(xí)上、工作上肯下功夫,從不計(jì)較個(gè)人利益,更不與人爭(zhēng)利。他把為國(guó)家為科學(xué)多做貢獻(xiàn),作為自己人生中永恒的樂(lè)趣。這就是嵇汝運(yùn)幾十年如一日在工作、生活中奉行的準(zhǔn)則。

    社會(huì)活動(dòng)

    嵇汝運(yùn)以極大的熱情參加各項(xiàng)社會(huì)活動(dòng)。1957年,參加中國(guó)民主同盟,嗣后擔(dān)任民盟第八屆、第九屆中央委員,民盟上海市委員會(huì)第七屆委員、第八屆常委、第九屆副主任委員。他還擔(dān)任上海市政協(xié)第五屆委員、第六屆和第七屆常委。中國(guó)科協(xié)第四屆委員和上海市科協(xié)第四屆委員,國(guó)家自然科學(xué)基金會(huì)評(píng)審委員會(huì)化學(xué)部評(píng)審組成員和上海市新藥審評(píng)委員會(huì)委員。

    新藥研制

    嵇汝運(yùn)從英國(guó)歸來(lái)時(shí),正值國(guó)內(nèi)開(kāi)展一場(chǎng)規(guī)模宏大的消滅血吸蟲(chóng)病的群眾運(yùn)動(dòng)。嵇汝運(yùn)也立即投入了這場(chǎng)戰(zhàn)斗。為了研制制服血吸蟲(chóng)病的有效藥物,他領(lǐng)導(dǎo)研究組的其他科技人員,夜以繼日地反復(fù)試驗(yàn)研究,提取到一種新的防治寄生蟲(chóng)病的有效氨基酸——南瓜子氨酸,并將其人工合成,從而使此藥得以大量制取。當(dāng)時(shí)治療血吸蟲(chóng)病主要依靠的是銻劑,但銻劑副作用大,病人難以忍受。嵇汝運(yùn)課題組設(shè)想用螯合劑二巰基丁二酸和銻制備銻劑,既可保留銻劑的治療效果又可減少銻在體內(nèi)的蓄積。經(jīng)過(guò)多次反復(fù)試驗(yàn),他們?cè)囼?yàn)成功了血吸蟲(chóng)病新藥巰銻鈉,經(jīng)鑒定,該藥對(duì)血吸蟲(chóng)有一定的殺滅作用,并曾在疫區(qū)試用過(guò)。當(dāng)時(shí)臨床應(yīng)用的酒石酸銻鉀必須靜脈注射,而疏銻鈉可以肌肉注射。但是,他的更主要的成就是將制備巰銻鈉的化學(xué)原料一巰基丁二酸鈉,經(jīng)親自帶隊(duì)在新亞制藥廠反復(fù)試驗(yàn)生產(chǎn)工藝,發(fā)展成為金屬解毒藥物。經(jīng)鑒定,該藥對(duì)銻、鉛、汞等多種金屬均有解毒作用,因此,被廣泛應(yīng)用于解救金屬中毒病人并載入《中國(guó)藥典》,而國(guó)外在數(shù)年后才開(kāi)始研究這種藥物。此外,他們還試制成功一種治療家畜肝片吸蟲(chóng)病新藥硫溴酚,并于1966年通過(guò)鑒定。此藥比國(guó)外同類(lèi)藥物硫雙二氯酚更為優(yōu)越。

    從中草藥提取具有肯定藥理作用的有效成分,進(jìn)而將其作為一個(gè)先導(dǎo)化合物,進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,合成一系列化合物,從中尋找高效、低毒、結(jié)構(gòu)新穎的藥物,是尋找新藥、進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)的主要途徑之一。嵇汝運(yùn)自1977年擔(dān)任藥物化學(xué)研究組負(fù)責(zé)人以來(lái),就積極開(kāi)展了這項(xiàng)研究工作。

    青蒿素及其衍生物的研究。青蒿素是中國(guó)科學(xué)工作者從中藥青蒿(菊科植物黃花蒿)中分離得到的具有新型化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗瘧藥,它對(duì)治療各種類(lèi)型瘧疾具有速效、低素等優(yōu)點(diǎn),特別在搶救兇險(xiǎn)的腦型瘧疾和治療抗氯喹惡性瘧疾方面具有特色。青蒿素作為新一代抗瘧藥物受到國(guó)內(nèi)外廣泛的重視。但青蒿素治療瘧疾復(fù)發(fā)率較高,因此尋找更優(yōu)良的衍生物,便成為藥化工作者的迫切任務(wù)。嵇汝運(yùn)領(lǐng)導(dǎo)的全所抗瘧藥協(xié)作小組,從二氫青蒿素出發(fā)進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造,合成了醚型和酯型青蒿素衍生物300余個(gè)。經(jīng)藥理篩選發(fā)現(xiàn)其中數(shù)十個(gè)化合物的抗瘧活性?xún)?yōu)于青蒿素,有的活性可高出30余倍。其中一種SM-224被命名為蒿甲醚,經(jīng)過(guò)上海藥物研究所及昆明制藥廠的通力協(xié)作,于1981年通過(guò)鑒定,并獲上海市重大科技成果二等獎(jiǎng),現(xiàn)不僅已廣泛應(yīng)用于臨床,而且于1988年9月通過(guò)衛(wèi)生部作為第一類(lèi)新藥評(píng)審。這是上海藥物研究所第一個(gè)由國(guó)家通過(guò)的第一類(lèi)新藥。在青蒿素衍生物的研究過(guò)程中,經(jīng)嵇汝運(yùn)的積極聯(lián)系,使該項(xiàng)目獲得了世界衛(wèi)生組織(WHO)的資助,并通過(guò)WHO擴(kuò)大了與國(guó)外的交流,受到國(guó)外學(xué)者的重視。與此同時(shí),嵇汝運(yùn)還指導(dǎo)研究生進(jìn)行青蒿素水溶性類(lèi)似物的研究。

    常咯啉及其類(lèi)似物的研究。中藥常山治療瘧疾已有2000余年的歷史,經(jīng)研究,其主要有效成分為常山乙堿。它雖具有用藥量小且無(wú)抗藥性的優(yōu)點(diǎn),但由于治療后復(fù)發(fā)率高和誘發(fā)嘔吐等副作用,一直未能成為抗瘧新藥而擴(kuò)大使用。上海藥物研究所將常山乙堿進(jìn)行了結(jié)構(gòu)改造,于1971年尋找到?┻R床應(yīng)用證明對(duì)人的瘧原蟲(chóng)紅內(nèi)期具有良好殺滅作用。同時(shí)在臨床觀察中發(fā)現(xiàn)?┻袦p少心臟異位搏動(dòng)的作用,于是該藥被發(fā)展成為一個(gè)新型的抗心律失常的藥物。1977年,嵇汝運(yùn)領(lǐng)導(dǎo)了心血管藥物合成組,對(duì)常咯啉進(jìn)行了一系列的結(jié)構(gòu)改造,合成了多個(gè)系列的數(shù)十個(gè)?┻(lèi)似物,初步探明了它們的構(gòu)效關(guān)系。這些工作不但為持續(xù)至今的心血管藥物的深入研究打下了良好基礎(chǔ),而且也對(duì)?┻捌漕(lèi)似物的藥理研究作出了重要貢獻(xiàn)。

    作用于神經(jīng)系統(tǒng)藥物的合成。針刺麻醉是中國(guó)傳統(tǒng)的中醫(yī)學(xué)瑰寶之一,針刺鎮(zhèn)痛機(jī)理的研究是國(guó)內(nèi)外不少神經(jīng)藥理學(xué)家研究的課題。1976年,嵇汝運(yùn)帶領(lǐng)其他科研人員用短短幾個(gè)月的時(shí)間突擊合成當(dāng)時(shí)國(guó)外闡明的腦內(nèi)微量物質(zhì)腦啡肽。上海藥物研究所藥理室使用他們提供的腦啡肽開(kāi)展“腦啡肽和腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)與針刺鎮(zhèn)痛關(guān)系”的基礎(chǔ)研究,取得重大成果,達(dá)到國(guó)際領(lǐng)先水平,獲1980年中國(guó)科學(xué)院重大成果二等獎(jiǎng)。在開(kāi)始合成腦啡肽時(shí),國(guó)外尚未報(bào)道合成路線(xiàn),嵇汝運(yùn)應(yīng)用新的液相合成方法成功地合成了二個(gè)腦啡肽,既簡(jiǎn)便又可獲得較高效率。

    東莨菪堿是中藥麻醉劑洋金花的主要有效成分。嵇汝運(yùn)為了積極支持膽堿能受體藥理研究工作的開(kāi)展,組織了科技人員對(duì)東莨菪堿進(jìn)行了結(jié)構(gòu)改造,合成了酯類(lèi)和醚類(lèi)衍生物60多個(gè),供上海藥物研究所藥理室開(kāi)展受體及受體亞型的研究,獲得了具有較高學(xué)術(shù)水平的藥理試驗(yàn)結(jié)果。

    加錫果寧系中國(guó)民間草藥野花椒的成分之一,對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有一定的抑制作用,經(jīng)藥理試驗(yàn)表明,它具有較明顯的抗驚厥、催眠和一定的鎮(zhèn)痛作用。嵇汝運(yùn)組織科技人員自1979年起對(duì)加錫果寧進(jìn)行了全合成研究,獲得成功,為藥理與臨床研究提供了充足的試驗(yàn)用藥。他們?yōu)閷ふ倚滦妥饔糜谏窠?jīng)系統(tǒng)的藥物,以加錫果寧為先導(dǎo)化合物,根據(jù)定量藥物設(shè)計(jì)的基本原理,采用Topliss和Auste1系統(tǒng)藥物設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)方法,合成了一系列加錫果寧類(lèi)似物,其中不少化合物對(duì)中樞神經(jīng)抑制作用明顯強(qiáng)于加錫果寧。這項(xiàng)工作曾與河南省醫(yī)藥工業(yè)研究所合作,獲1984年河南省衛(wèi)生廳科技成果二等獎(jiǎng)。此外,嵇汝運(yùn)還指導(dǎo)博士生完成石杉?jí)A甲全合成工作。該藥有助于恢復(fù)老年患者記憶功能。

    四氫原小檗堿同類(lèi)物,是一類(lèi)具有相同結(jié)構(gòu)母核的化合物,其中消旋四氫巴馬汀,是中國(guó)傳統(tǒng)中藥延胡索的主要有效成分,具有良好的鎮(zhèn)痛和安定作用。近年來(lái),藥理試驗(yàn)進(jìn)一步證明有很多種THPB的左旋體都是腦內(nèi)新型的多巴胺(DA)受體阻滯劑,它們是新化學(xué)類(lèi)型DA系統(tǒng)活性物質(zhì)。嵇汝運(yùn)組織科技人員應(yīng)用他對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)藥物研究長(zhǎng)期積累的豐富經(jīng)驗(yàn)對(duì)THPB進(jìn)行了結(jié)構(gòu)改造,合成了新型結(jié)構(gòu)THPB化合物,該項(xiàng)研究已列入上海藥物研究所國(guó)際合作項(xiàng)目。

    化學(xué)藥理學(xué)

     

    嵇汝運(yùn)平時(shí)對(duì)文獻(xiàn)資料的收集整理極為重視。上海藥物研究所和中國(guó)科學(xué)院上海圖書(shū)館有關(guān)化學(xué)和生物專(zhuān)業(yè)的大量期刊,每期他都要瀏覽一遍,并選擇有參考價(jià)值的文獻(xiàn)做好摘要卡片,從不遺漏。他經(jīng)常到外地出差,也去國(guó)外訪(fǎng)問(wèn)考察,回來(lái)第一件大事,就是到圖書(shū)館閱讀補(bǔ)課。圖書(shū)館的期刊多,有時(shí)一時(shí)看不過(guò)來(lái),他就利用每年盛夏休假期間,逐一閱讀。就這樣,為使祖國(guó)的藥學(xué)研究趕上國(guó)外的先進(jìn)水平,他始終精力旺盛地探索本專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域的前沿課題,以免研究工作落后于形勢(shì)。

    嵇汝運(yùn)從在上海藥物研究所早期工作起,就注意并倡導(dǎo)化學(xué)與藥理學(xué)相互靠攏,主張化學(xué)家和藥理學(xué)家就開(kāi)發(fā)新藥研究經(jīng)常交流思想,相互切磋。60年代中期,國(guó)外分子生物學(xué)獲得巨大進(jìn)展,從此化學(xué)與藥理學(xué)的結(jié)合隨著生物學(xué)從整體水平和細(xì)胞水平向亞細(xì)胞水平、分子水平乃至電子水平的深入發(fā)展而更加緊密起來(lái)。1973年,嵇汝運(yùn)與藥物所其他同志共同翻譯了《分子藥理學(xué)概論》 ,介紹了當(dāng)時(shí)較新的受體學(xué)說(shuō)、受體的圖象、藥物的立體化學(xué)以及藥物一受體相互作用等從分子水平上研究藥理學(xué)的知識(shí),深受讀者好評(píng)。

    進(jìn)入80年代,嵇汝運(yùn)愈益感到要使藥物化學(xué)工作者對(duì)藥理學(xué)產(chǎn)生興趣,進(jìn)而用化學(xué)的方法(包括傳統(tǒng)的和近代的)去研究藥理學(xué),不僅是每個(gè)藥物研究工作者所必須,而且更應(yīng)著眼于未來(lái),從在校的大學(xué)生抓起。于是他不辭勞苦,從廣泛收集到的資料中精心選編材料,經(jīng)反復(fù)修改后,撰寫(xiě)成《化學(xué)藥理學(xué)》新教材,并于1980年首次在華東化工學(xué)院制藥專(zhuān)業(yè)學(xué)生中開(kāi)課。不少教師及外單位科技人員也聞?dòng)嵹s來(lái)聽(tīng)課。嵇汝運(yùn)在講課時(shí)常以生動(dòng)的比喻解釋深?yuàn)W的原理,字字珠璣,妙趣橫生。他那精辟的言辭,獨(dú)特的見(jiàn)解,給人一種豁然開(kāi)朗的感受,F(xiàn)在《化學(xué)藥理學(xué)》已成為華東化工學(xué)院制藥專(zhuān)業(yè)的必修課之一。同時(shí),由于嵇汝運(yùn)分別在中國(guó)藥科大學(xué)以及其他院校的介紹,使該門(mén)新興學(xué)科已在國(guó)內(nèi)引起相當(dāng)大的反響。

    嵇汝運(yùn)在廣泛收集本專(zhuān)業(yè)最新進(jìn)展資料的同時(shí),還以極大的熱忱把國(guó)外最新進(jìn)展和發(fā)展方向?qū)懗删C述,在有關(guān)學(xué)術(shù)刊物上發(fā)表,供同行參考。自1977年以來(lái),他撰寫(xiě)的綜述文章絕大部分涉及分子藥理學(xué)、量子藥物學(xué)和藥物設(shè)計(jì)等最新進(jìn)展,特別是在神經(jīng)藥理學(xué)方面他付出了巨大的勞動(dòng),總共發(fā)表綜述不下20余篇。此外,嵇汝運(yùn)還參加了編寫(xiě)《分子藥理學(xué)》 、 《神經(jīng)藥理學(xué)》 、 《基礎(chǔ)藥理學(xué)》 、 《藥理學(xué)概論》等專(zhuān)著的工作,并熱情為《量子生物學(xué)》作序。他還參加了一些國(guó)外專(zhuān)著的翻譯工作。近年來(lái),面臨中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)將不再能生產(chǎn)仿制藥品的嚴(yán)峻局面,嵇汝運(yùn)多次撰文呼吁切實(shí)加快中國(guó)新藥研究進(jìn)程。他的意見(jiàn)引起了有關(guān)部門(mén)的重視。他的著作文筆簡(jiǎn)練,深入淺出,材料豐富,見(jiàn)解獨(dú)到,傳播很廣,對(duì)國(guó)內(nèi)開(kāi)拓這些領(lǐng)域中的研究工作,對(duì)發(fā)展科學(xué)、培養(yǎng)人才起了積極作用。

    開(kāi)拓藥物途徑

     

    嵇汝運(yùn)自從事藥物研究以來(lái),極為注重藥物構(gòu)效關(guān)系的研究。在他初期對(duì)血吸蟲(chóng)病藥物研究中,就非常注意總結(jié)化合物的結(jié)構(gòu)與療效之間的關(guān)系。1977年,中國(guó)量子化學(xué)的研究開(kāi)始急起直追。嵇汝運(yùn)深深感到,隨著生物學(xué)研究由細(xì)胞水平向分子水平和電子水平深入,作為目前唯一可以準(zhǔn)確描述分子中電子分布的理論方法的量子化學(xué)理論,必將廣泛應(yīng)用于藥物化學(xué)和藥理學(xué)研究之中。他在上海藥物研究所創(chuàng)立“量子化學(xué)在藥物研究中的應(yīng)用”課題組,抽調(diào)了科技人員,并首次招收量子藥物學(xué)專(zhuān)業(yè)的碩士研究生和博士研究生。當(dāng)時(shí),嵇汝運(yùn)雖已邁入花甲之年,但他銳氣不減,白天工作,晚上還要抽時(shí)間學(xué)習(xí)鉆研量子力學(xué)和有關(guān)數(shù)學(xué)、物理知識(shí),經(jīng)常熬到深更半夜。協(xié)作組安排的量子化學(xué)課程,只要他在上海,總是到場(chǎng),認(rèn)真聽(tīng)講,虛心求教。他強(qiáng)調(diào)扎扎實(shí)實(shí)練兵、邊干邊學(xué),把眼光放在培養(yǎng)鍛煉一批量子化學(xué)和量子藥理學(xué)研究中的青年骨干上。

    嵇汝運(yùn)領(lǐng)導(dǎo)的量子化學(xué)課題組在短短十年間,研究了從量子化學(xué)的角度解釋青蒿素類(lèi)似化合物的取代基與抗瘧作用間的關(guān)系,研究了順鉑類(lèi)藥物的量子藥理學(xué)作用,以及四氫巴馬汀類(lèi)藥物從量子化學(xué)計(jì)算探討其藥效構(gòu)象等課題,并取得了令人矚目的成果。

    量子化學(xué)方法和計(jì)算機(jī)程序的研究。嵇汝運(yùn)悉心指導(dǎo)研究生深入研究了量子化學(xué)分子軌道理論中計(jì)算最精確、耗費(fèi)計(jì)算機(jī)機(jī)時(shí)最長(zhǎng)的從頭計(jì)算方法的S.P.D.軌道快速積分技術(shù),并編寫(xiě)了FORTBAN-N語(yǔ)言的通用程序MQM81和MQM82程序,在保持滿(mǎn)意的計(jì)算精度的基礎(chǔ)上,使耗費(fèi)大量計(jì)算機(jī)機(jī)時(shí)的雙電子排斥積分的計(jì)算量從分子基函數(shù)總數(shù)的4次方降為大約2次方的數(shù)量級(jí)。1983年以來(lái),這一程序在全國(guó)20余所高校和研究所使用。這一成果為中國(guó)量子化學(xué)特別是量子生物學(xué)研究和教學(xué)中能較廣泛地使用從頭計(jì)算方法提供了較為便利的工具,贏得了國(guó)內(nèi)量子化學(xué)工作者的好評(píng)。

    他們還成功地研究了贗勢(shì)價(jià)電子從頭計(jì)算技術(shù),設(shè)計(jì)并通過(guò)了贗勢(shì)法計(jì)算機(jī)通用程序——MP83。這一程序可應(yīng)用于包含f軌道的至氡原子為止的各類(lèi)原子計(jì)算。其中自行推算出的第六周期原子軌道的STO—GTO展開(kāi)系數(shù)和軌道指數(shù),國(guó)內(nèi)外尚無(wú)其他文獻(xiàn)報(bào)道。

    嵇汝運(yùn)指導(dǎo)研究生并領(lǐng)導(dǎo)課題組完成了用從頭計(jì)算法、贗勢(shì)法、半經(jīng)驗(yàn)CN凹/2方法計(jì)算分子靜電勢(shì)的全部數(shù)學(xué)推導(dǎo),并編制了相應(yīng)的計(jì)算機(jī)程序ESP、MPESP、CMEP。這些程序不但成為該組進(jìn)行量子藥物學(xué)研究的常用工具,而且已被全國(guó)不少單位所采用。

    他們還編制了適合微型計(jì)算機(jī)使用的量子化學(xué)程序集。它包括了簡(jiǎn)單分子軌道方法HMO、EHMO法,半經(jīng)驗(yàn)自洽場(chǎng)迭代的P.P.P.法、CHDO/2法、INDO法、MINDO/1、MIN-DO/2法以及坐標(biāo)轉(zhuǎn)換、多元線(xiàn)性非線(xiàn)性回歸法等11個(gè)程序。這些程序用BASIC語(yǔ)言編制,采用人機(jī)對(duì)話(huà)的直觀輸入輸出方法,受到全國(guó)高校從事量子化學(xué)教學(xué)和科研工作者的歡迎。

    運(yùn)用量子化學(xué)計(jì)算方法進(jìn)行了藥物和生物學(xué)的理論研究。嵇汝運(yùn)計(jì)算了神經(jīng)遞質(zhì)組胺及其衍生物的Nτ-H型陽(yáng)離子,探討了組胺和不同受體亞型H1和H2的相互作用;計(jì)算了多環(huán)芳烴最終致癌物構(gòu)型效應(yīng),闡明了平伏鍵型將導(dǎo)致很強(qiáng)的致癌活性。這二項(xiàng)研究分別于1981年和1982年完成,是國(guó)內(nèi)首次應(yīng)用量子化學(xué)從頭計(jì)算法研究藥物和生物分子的成果。他們用贗勢(shì)價(jià)電子從頭計(jì)算法研究了Pt(NH3)2Cl2的構(gòu)型與抗癌活性的關(guān)系,闡明了鉑配合物產(chǎn)生抗癌活性的關(guān)鍵是必須在構(gòu)型上符合與受體結(jié)合的要求。此外,嵇汝運(yùn)領(lǐng)導(dǎo)科技人員應(yīng)用量子化學(xué)方法中的經(jīng)驗(yàn)和半經(jīng)驗(yàn)分子軌道方法對(duì)上海藥物研究所近年來(lái)自行合成開(kāi)發(fā)的藥物系列進(jìn)行計(jì)算,如抗瘧新藥青蒿素及其衍生物、抗心律失常新藥?┻邦(lèi)似物,二苯硫醚類(lèi)化合物,α、β不飽和環(huán)酮平喘藥物以及雙哌嗪二酮類(lèi)抗腫瘤化合物與四氫原小檗堿同類(lèi)物。在藥物的電子結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系之間均獲得了不少可供進(jìn)一步合成有效化合物的有用信息。

    開(kāi)展藥物的定量構(gòu)效關(guān)系研究。嵇汝運(yùn)早在60年代末就了解到,國(guó)外興起的藥物定量構(gòu)效關(guān)系的研究,必將使藥物設(shè)計(jì)產(chǎn)生自定性向定量轉(zhuǎn)變的變革,因而在開(kāi)展量子化學(xué)研究的同時(shí),不失時(shí)機(jī)地抓緊進(jìn)行QSAR研究。他領(lǐng)導(dǎo)課題組編制了通用程序,首先對(duì)青蒿素衍生物進(jìn)行了研究,得到了其抗瘧活性與化合物油水分配系數(shù)成拋物線(xiàn)相關(guān)的良好線(xiàn)性方程,并得出在油水分配系數(shù)LogP值等于3.0附近,應(yīng)具有最高活性。這一結(jié)果對(duì)進(jìn)一步合成很有參考價(jià)值,也是國(guó)內(nèi)首次發(fā)表的QSAR研究成果。此后,QSAR研究逐步成為上海藥物研究所進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)的常用工具之一,F(xiàn)已對(duì)強(qiáng)效鎮(zhèn)痛劑芬太尼衍生物、3-甲基芬太尼衍生物、加錫果寧類(lèi)似物及THPB等系列化合物進(jìn)行了QSAR研究,分別獲得了有價(jià)值的結(jié)果。

    運(yùn)用理論方法進(jìn)行藥物分子設(shè)計(jì)嵇汝運(yùn)認(rèn)為研究和掌握理論方法,目的在于設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)新藥。早在量子化學(xué)課題組建立時(shí),他就配備了合成研究力量。爾后,他指導(dǎo)研究生在進(jìn)行加錫果寧類(lèi)似物的合成研究中,就開(kāi)始采用近年來(lái)國(guó)際上發(fā)展起來(lái)的理論指導(dǎo)下的藥物設(shè)計(jì)方法,逐步改變“泛泛合成,隨機(jī)篩選”的傳統(tǒng)方法,以提高新藥開(kāi)發(fā)的效率。他們采用全合成——結(jié)構(gòu)改造——理論估算——類(lèi)似物合成——QSAR研究——進(jìn)一步合成的方法,在較短的時(shí)間內(nèi)找到活性高出先導(dǎo)化合物10倍的化合物。嵇汝運(yùn)在指導(dǎo)博士生進(jìn)行“雙哌嗪二酮類(lèi)抗腫瘤藥物的理論計(jì)算及構(gòu)效關(guān)系研究”過(guò)程中,用理論研究指導(dǎo)藥物分子設(shè)計(jì)的思路十分明確,逐步形成理論研究——分子設(shè)計(jì)——合成——藥理研究互相配合的新的藥物設(shè)計(jì)模式和方法,這對(duì)促進(jìn)中國(guó)的新藥開(kāi)發(fā)有非常積極的意義。

    積極開(kāi)展藥物-受體復(fù)合物的理論研究,努力開(kāi)創(chuàng)分子圖形學(xué)技術(shù)在藥物研究中的應(yīng)用。由于計(jì)算機(jī)圖形技術(shù)的迅速發(fā)展,尤其是視算技術(shù)問(wèn)世以來(lái),分子圖形學(xué)作為計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)一個(gè)重要組成部分而引人注目。與此同時(shí),藥物——受體大分子復(fù)合物的理論計(jì)算開(kāi)始蓬勃發(fā)展。嵇汝運(yùn)及時(shí)選派他的博士畢業(yè)生赴法國(guó),在國(guó)際著名量子生物學(xué)家普爾曼教授指導(dǎo)下,在較快地掌握了該實(shí)驗(yàn)室建立的能方便地處理藥物——核酸(或蛋白質(zhì))復(fù)合物這樣大分子體系的能量與構(gòu)型變化的理論計(jì)算方法——SIBFA以后,很快對(duì)幾乎所有的具有嵌插作用的10幾種抗腫瘤藥物諸如柔紅霉素、阿霉素、米吐蒽醌、m-AMSA等與DNA的相互作用進(jìn)行了深入的理論研究。這些研究論文在國(guó)外學(xué)術(shù)刊物陸續(xù)發(fā)表以后,引起了國(guó)外藥物和藥理學(xué)家的注意,并得到較廣泛的引用。這種把量子化學(xué)理論、分子力學(xué)與三維分子圖形學(xué)研究有機(jī)地結(jié)合在一起的理論研究方法必將給藥物研究注入新的活力。目前,嵇汝運(yùn)正領(lǐng)導(dǎo)這個(gè)研究組建立這套研究設(shè)備和系統(tǒng),積極開(kāi)展研究工作,力爭(zhēng)短期內(nèi)趕上國(guó)際先進(jìn)水平。


    主要論著

    1 嵇汝運(yùn).幾種Mannich堿縮氨基脲的制備及遞降.化學(xué)學(xué)報(bào),1954,20:118;中國(guó)科學(xué),1955,4:297.

    2 嵇汝運(yùn).膽堿脂酸酯的合成.藥學(xué)學(xué)報(bào),1956,4:127.

    3 嵇汝運(yùn),謝毓元,黃知恒等.血吸蟲(chóng)病化學(xué)治療的研究I—XIV.(共14篇論文).化學(xué)學(xué)報(bào),1956,22:163;1957,23:105;1957,23 367;1957,23:447;1958,24:364;1959,25:38;1959,25:189;1959,25:193;1960,26:79.藥學(xué)學(xué)報(bào),1962,9:162;1962,9:767;1963,10:293;1964,11:23;1965,12:678.

    4 嵇汝運(yùn).雙甲苯氧基烷烴雙季銨鹽.化學(xué)學(xué)報(bào),1959,25:100;中國(guó)科學(xué),1960,9:224.

    5 孫存濟(jì),陸順興,趙樹(shù)緯,嵇汝運(yùn).南瓜子氨酸的合成與旋光異構(gòu)體的拆開(kāi).化學(xué)學(xué)報(bào),1962,28:252;中國(guó)科學(xué),1961,10:852.

    6 白東魯,嵇汝運(yùn).延胡索乙素有關(guān)化合物的合成.化學(xué)學(xué)報(bào),1961,27:196;中國(guó)科學(xué),1963,12:191.

    7 嵇汝運(yùn).神經(jīng)系統(tǒng)藥物化學(xué).北京:科學(xué)出版社,1963.

    8 周啟霆,嵇汝運(yùn).5-經(jīng)基色胺類(lèi)似物合成I、Ⅱ、Ⅲ.化學(xué)學(xué)報(bào),1962,28:236;1963,29:260;1965,31:126.

    9 白東魯,嵇汝運(yùn).降壓藥物的合成研究.I、Ⅱ、Ⅲ.藥學(xué)學(xué)報(bào),1963,29:28;化學(xué)學(xué)報(bào),1964,30:146;1964,30:509.

    10 陳志豪,嵇汝運(yùn).單胺氧化酶抑制劑的合成.化學(xué)學(xué)報(bào),1965,12:1.

    11 雷興翰,黃鳴龍,嵇汝運(yùn).藥物化學(xué)進(jìn)展.上海:上?萍汲霭嫔,1965.

    12 嵇汝運(yùn),任云峰.尋找新藥的途徑和方法.北京:人民衛(wèi)生出版社,1966.

    13 嵇汝運(yùn),翁尊堯,潘百川.防治高血壓和腫瘤藥物.北京:人民衛(wèi)生出版社,1966.

    14 上海藥物研究所翻譯小組.分子藥理學(xué)概論.北京:科學(xué)出版社,1976.

    15 嵇汝運(yùn),殷敦祥,華家檉等.腦啡肽的液相合成.藥學(xué)學(xué)報(bào),1979,14:742.

    16 李英,虞佩琳,陳一心,嵇汝運(yùn).青蒿素類(lèi)似物的研究I—V1.藥學(xué)通報(bào),1980,15:38;化學(xué)學(xué)報(bào),1982,40:551;藥學(xué)學(xué)報(bào),1985,20。105;1985,20:357;1985,20:470;1986,21:899.

    17 陳凱先,嵇汝運(yùn).量子化學(xué)贗勢(shì)法半從頭算程序.分子科學(xué)學(xué)報(bào),1981,1:65.

    18 吳吉安,嵇汝運(yùn).青蒿素衍生物的油水分配系數(shù)與抗瘧活性之間的Hansch分析.中國(guó)藥理學(xué)報(bào),1982,3:55.

    19 陳凱先,嵇汝運(yùn).大分子量化學(xué)從頭計(jì)算技術(shù)及程序化.分子科學(xué)學(xué)報(bào),1982,2:103.

    20 陳凱先,吳吉安,嵇汝運(yùn).量子化學(xué)從頭計(jì)算法在藥物和生物學(xué)研究中的應(yīng)用Ⅱ.多環(huán)芳烴灣區(qū)歷程最終致癌物構(gòu)型效應(yīng)的研究.分子科學(xué)與化學(xué)研究,1983,3:1.

    21 嵇汝運(yùn).藥物設(shè)計(jì)研究.中國(guó)藥學(xué)年鑒.1983—1984:59.

    22 吳吉安,陳凱先,嵇汝運(yùn).抗心律失常新藥?┝占捌漕(lèi)似物的量子藥理學(xué)研究.分子科學(xué)與化學(xué)研究,1984,4:459.

    23 陳凱先,吳吉安,嵇汝運(yùn).用量子化學(xué)贗勢(shì)價(jià)電子從頭計(jì)算法研究二氯二氨合鉑的構(gòu)型活性關(guān)系.中國(guó)科學(xué),B輯,1986,12:1257.

    24 嵇汝運(yùn),陳凱先,吳吉安.蒽醌類(lèi)抗腫瘤化合物與DNA作用的量子化學(xué)計(jì)算研究.見(jiàn):慶祝唐敖慶教授執(zhí)教五十年學(xué)術(shù)論文專(zhuān)集.吉林大學(xué)出版社,1990:161.

    25 嵇汝運(yùn),陳凱先,吳吉安等.量子藥理學(xué)在藥物分子設(shè)計(jì)中的應(yīng)用.自然科學(xué)進(jìn)展——國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室通訊.1991,1(1):1.

    榮譽(yù)記錄

    2018年1月8日,嵇汝運(yùn),憑借參與國(guó)家1.1類(lèi)新藥鹽酸安妥沙星項(xiàng)目,獲得2017年度國(guó)家技術(shù)發(fā)明獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)。

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