武則天時夏官(兵部)郎中侯昧虛率兵討伐契丹失利，但他為了掩飾敗績，妄稱契丹行軍打仗有蛇虎為先導(dǎo)，所以無法抵?jǐn)�。武則天厭惡侯味虛的拙劣詭辯，特拜薛季昶為河北道按察使，去查處此事。薛季昶直驅(qū)侯味虎軍中，以迅雷不及掩耳之勢將侯味虛捉拿，落實罪狀后即刻斬首，一時威震前線各軍。薛季昶按察河北期間，又將貪殘肆虛的槀城(治今河北槀城縣西南)縣尉吳澤迅速逮捕，審定罪狀后即將其仗殺。薛季昶這一雷厲風(fēng)行的舉動，又使他聲名大振，所至官吏望風(fēng)懾懼。
　　薛季昶出使河北回朝后，遷升御史中丞，不久，又因過失貶遷為定州刺史。久視元年(700年)，他遷任雍州長史。雍州為唐都長安所在地，他在任期間，敢于懲治豪強，很有一番作為，是歷任雍州長生的佼佼者。之后，他還任過文昌左丞，魏、陜二州刺史，洛州長史等職，所至，嚴(yán)肅為政，恪于職守。
　　神龍元年(705年)，薛季昶參加了由大臣張柬之、桓彥范，崔玄暐、敬暉、袁恕己等五人發(fā)動的一場宮廷政變，誅除武則天所寵幸的張易之、張昌宗兄弟二人，因功加封銀青光祿大夫，拜戶部侍郎。
　　張柬之等人雖誅二張，迫使武則天下臺，但卻沒有窮誅諸武，薛季昶認(rèn)為：“二兇雖誅，產(chǎn)、祿猶在（產(chǎn)、祿系西漢呂后侄兒)”，去草不除根，終恐復(fù)生，建議張柬之等人對諸武采取行動。但張柬之等人不以為意，薛季昶從此深為自己的命運憂慮。
　　唐中宗復(fù)辟以后，諸武的代表人物武三思把持朝中大權(quán)，薛季昶被貶為儋州(今廣東儋縣西北)司馬。他在貶官之前，與昭州（今廣西平樂縣西平樂溪北岸）首領(lǐng)周慶立及廣州司馬光楚客不和，及接到眨儋州司馬的詔書后，覺儋州地近昭州，怕被周慶立殺害，他想奏請朝廷去廣州，但又厭惡光楚客，就在他左右為難之時，張柬之等五人遇害的消息傳來，他知道自己也不能免禍，于是置辦棺槨，沐浴更衣，飲毒而終，葬于昭州。唐睿宗即位，特下詔為他平反，并追贈為左御史大夫，并蔭其一子為官�！�