出身名門，早年任鄴城尉，后被御史席豫上表任為蕭關(guān)令，轉(zhuǎn)任神烏、姑臧二縣，考績皆為天下第一。唐玄宗認為他的賢能可以趕上漢朝的魯恭，因此特別給他改名為路嗣恭。不久，轉(zhuǎn)任渭南令，主持杜化、東陽二座驛站。安史之亂爆發(fā)時，關(guān)中用兵，驛站大多荒廢，只有路嗣恭預(yù)有準(zhǔn)備。名將郭子儀出任朔方節(jié)度留后時，大將孫守亮擁兵拒命，驕蹇不法，路嗣恭假意稱病，乘孫守亮前來探望，伏兵斬殺，一軍皆震。永泰三年，路嗣恭任檢校刑部尚書，出任江西觀察使，在任以善于理財而著稱。有個叫賈明觀的人，早年攀附當(dāng)權(quán)宦官魚朝恩，權(quán)勢很大，魚朝恩死后，賈明觀以罪當(dāng)誅，宰相元載受其賄賂，將其遣發(fā)至江西效力，前任江西觀察使魏少游因元載的緣故，對他很寬容，但路嗣恭到任時，立即將賈明觀杖殺。

　　大歷八年，寓居嶺南的原安西節(jié)度使哥舒翰的族人－大將哥舒晃謀反，襲殺嶺南節(jié)度使呂崇賁，五嶺以南大亂。唐代宗以路嗣恭為嶺南節(jié)度使，封冀國公，命他立即討平叛亂。路嗣恭招募勇士八千人，以大將伊慎為主帥，又特別任命流人孟瑤、敬冕為部將，伊慎出兵，以孟瑤率大軍扼守要沖，敬冕率精銳從間道突入，大敗叛軍，陣斬哥舒晃及其黨萬余人，筑尸為京觀。叛亂平定，路嗣恭因功升為檢校兵部尚書，復(fù)知省事，但他為人貪婪，私自沒收叛軍家屬財產(chǎn)，并殺死胡商多人，將其財產(chǎn)中飽個人，此事被唐代宗偵知，因此大為不滿。

　　唐德宗繼位后，路嗣恭私下賄賂宰相楊炎，得到他的信任，被提升為兵部尚書、東都留守，不久，調(diào)任懷、鄭、汝、陜河陽三城節(jié)度、東都畿觀察使。貞元十九年，路嗣恭死于任上，時年七十一歲，被追贈為左仆射。