隆慶二年（1568），成三甲進士，選庶吉士，不久授職檢討。萬歷二年（1574），出任會試同考官，之后歷任翰林院編修、日講官兼經(jīng)筵講官、左春坊左中允兼翰林院編修、侍讀學(xué)士、右春坊右諭德、吏部左侍郎兼侍讀學(xué)士，加太子賓客。萬歷十二年（1584），升作詹事府少詹事，兼翰林院侍讀學(xué)士，教習(xí)庶吉士，為郭正域師。萬歷二十二年（1594），出任南京禮部尚書。萬歷二十二年（1594），出任南京禮部尚書、正史副總裁；協(xié)理詹事府，但未赴任。萬歷二十三年（1595），入內(nèi)閣，參與機務(wù)。萬歷二十九年（1601）十一月，成為當(dāng)朝首輔。張居正主政時，與張多有不合，長期被閑置不用。張居正去位，經(jīng)廷臣舉薦，沈一貫升東閣大學(xué)士，始入閣參預(yù)明廷機務(wù)。史載“一貫之入閣也，輔政十有三年，當(dāng)國者四年，枝柱清議，論者丑之”。當(dāng)時萬歷帝長期稱病疏于朝綱，大權(quán)遂旁落沈一貫手中。沈一貫網(wǎng)羅朋黨，大力排除異己。沈一貫執(zhí)政后期，楚太子獄、妖書案、辛亥京察案三事均與他有直接關(guān)系，故而彈劾者甚眾。萬歷32年（1605）考察京官（京察）時庇護同黨打壓異議而引公憤，因勢利導(dǎo)，告病請退。不久召啟用，封晉太子太保兼少師，不久再次受到彈劾，遂以愈七十高齡托病辭官，歸鄉(xiāng)杜門不出十年之久，整日埋頭詩書著述，于八十四歲去世。卒，賜太傅，謚文恭。

　　明神宗長久未能確認太子人選，十余年間立儲之事爭諫不絕。直到皇長子年滿十八，到了婚冠的年齡，時任內(nèi)閣大學(xué)士的沈一貫上疏，收到立竿見影的奇效。沈疏中“多子多孫”苦勸明神宗早立太子，神宗遂詔將行冊立太子禮，立長子朱常洛為太子。鄭貴妃因此與明神宗鬧翻，使明神宗動搖，又借口“典禮未備”，要改期冊立太子。此時，沈一貫即將明神宗手詔封還，堅決不同意冊立改期。明神宗遂下定決心，于十月十五正式冊立朱常洛為太子，封朱常洵為福王。

　　萬歷中，苛捐雜稅，礦稅尤甚。稅吏趁機橫征暴斂，民間怨聲載道。史載，萬歷三十年（1602）2月，萬歷帝突然染疾，急召首輔沈一貫和諸內(nèi)閣大學(xué)士到啟祥宮后殿西暖閣議事。萬歷帝說：我已病重，在位已久，已沒有什么憾事了。我將太子托付給你，要盡力輔佐。初設(shè)礦稅礦監(jiān)，實出不得已，因京城大殿未能完工�，F(xiàn)工程可以叫停，礦監(jiān)也可統(tǒng)統(tǒng)召回。萬歷帝言畢，沈一貫即慟哭，太后、太子、諸王群臣都哭了起來。沈一貫遂立馬擬旨。當(dāng)夜，群臣都在宮中通宵議擬。第二天，萬歷帝身體有所恢復(fù)，不料醒來便令太監(jiān)急召沈一貫，要追回諭旨。太監(jiān)至沈一貫處道明原委，幾位大臣均不信，說天子無戲言，沈一貫亦不解猶豫，遲遲沒有反應(yīng)。結(jié)果追繳圣諭的太監(jiān)來了一撥又一撥，前后共計20余人次。太監(jiān)甚至磕頭都出了血，迫切要沈一貫交出圣旨。沈一貫無奈，只好交還。司禮太監(jiān)田義曾據(jù)理力爭，認為此圣旨不可交回，觸怒萬歷帝。萬歷帝甚至氣得抽劍要處決田義。田義仍持論不畏，此時正巧太監(jiān)急匆匆從沈一貫處送回圣旨。日后，田義遇沈一貫即啐：“相公稍持之，礦稅撤矣，何怯也！”（相公你要是稍稍再堅持一會，礦稅就能撤銷，為何如此膽怯�。┙Y(jié)果，終萬歷朝，礦稅之弊不能除，積害很深。

　　申時行去職，沈鯉與沈一貫同入內(nèi)閣。申時行退而不休，短信一封寄予沈一貫，寥寥幾字：“藍面賊來矣，盾備之！”（沈鯉面色青黑，故被稱為藍面賊）。沈一貫上臺果然與沈鯉處處不合。時有知情士人（時匿名，后傳為趙士禎所作）刊刻有《續(xù)憂危竑議》揭帖，其中明列奸賢，抨擊弊政，廣為傳布，是為“妖書”。此書觸怒萬歷帝，遂下令戒嚴并窮搜作者。時內(nèi)閣僅三人：首輔沈一貫，次輔朱賡、沈鯉。沈一貫和朱賡均被列名于妖書中，而沈鯉卻榜上無名，遂懷疑妖書為沈鯉一手炮制。郭正域為沈鯉得意門生，又與沈一貫派系有前嫌，遂亦被列為懷疑打擊對象。沈一貫聯(lián)合錢夢皋，彈劾沈鯉和郭正域，引發(fā)大獄。郭正域被詔捕，沈鯉被搜家，隨后又牽出僧人達觀和醫(yī)生沈令譽。達觀和沈令譽均遭嚴刑拷打，達觀致死，但仍未能如沈一貫所愿給郭正域等人定罪。郭正域亦得時漕運總督李三才出手相救，方才保住性命。當(dāng)時多人紛紛冒出攪局，如錦衣衛(wèi)都督王之禎等揭發(fā)周嘉慶，使案情復(fù)雜化。因?qū)徲嶟嬰s致使拖延，明神宗震怒，人人求自保。遂尋得舉子皦生光，屈打成招，草草結(jié)案，皦被凌遲處死。后來沈一貫去位前仍不死心，利用派系關(guān)系，將沈鯉和李三才彈劾下野。

　　明朝中期黨爭劇烈，有名有勢的大黨有閹黨，浙黨和東林黨，沈一貫即是浙黨（或“齊楚浙黨”）的領(lǐng)袖人物。萬歷二十七年（1599），己亥京察，北察主計人時吏部尚書李戴秉即在沈一貫授意下大力打擊政敵。萬歷三十二年（1604年），吏部郎中顧憲成觸怒萬歷帝而遭革職，遂與高攀龍、錢一本等士人在老家無錫東林書院講學(xué)，常評議朝政褒貶人物，形成政治勢力，世稱“東林黨”。同時有宦官集團，網(wǎng)眼遍布朝野，世稱“閹黨”。與此同時，沈一貫大權(quán)在握，遂糾結(jié)京師的浙江籍官僚，形成“浙黨”，與東林黨爭鋒相對，又與閹黨時相唱和。時有小派系，一為以官應(yīng)震、吳亮嗣等為領(lǐng)導(dǎo)人物的“楚黨”，一為以山東籍官僚為主的，稱“齊黨”，楚黨與齊黨常依附于浙黨，合稱作“齊楚浙黨”。另有同以地緣關(guān)系結(jié)成的“宣黨”和“昆黨”。諸黨相互攻訐，相互算計坑害，互不相讓，致使黨爭綿延數(shù)十年，朝野不得安寧。萬歷三十三年（1605）東林黨人時吏部侍郎楊時喬主持京察，借機打擊浙黨，與左都御史溫純等彈劾錢夢皋，錢遭謫貶，引起浙黨記恨。沈一貫上書明神宗，極陳考察不公，請求降旨讓錢夢皋等人官復(fù)原職。補缺郎中劉元珍上疏再力劾錢夢皋，疏中旁擊沈一貫。明神宗讓群臣商議，沈一貫及黨羽立奏，言“不廷杖劉元珍，公議不可息”。劉元珍遂遭廷杖，此后錢夢皋等留用，貶劉元珍一秩（十年）并充邊。吏部員外郎賀燦然、南京御史朱吾弼等繼上疏，意京察因沈未能奏效。兵部主事龐時雍上疏陳沈一貫罪狀。明神宗大怒，貶龐時雍、賀燦然和劉元珍三秩充邊。御史侯慶遠、李冉等人欲救，明神宗再將劉元珍等削籍除名，并免錢夢皋等人職，留沈一貫為內(nèi)閣首輔。此次黨爭遂以沈氏的全面獲勝而終。萬歷三十四年（1606），南京吏部給事中陳良訓(xùn)、御史孫居相再次上疏彈劾沈一貫。是謂“京察之爭”沈一貫去職后，黨爭仍不息止，京察一事一鬧再鬧。萬歷四十五年（1617），浙黨官員掌管京察，大肆打擊陷害東林黨人。萬歷四十八年（1620），移宮案爆發(fā)，東林黨人楊漣、左光斗等因“護駕有功”，被重新啟用。天啟三年（1623），東林黨官員主持京察時，又大力反擊，驅(qū)逐齊楚浙黨人士。

　　沈一貫有《啄鳴集》傳世。另有《易學(xué)》十二卷，《敬事草》十九卷，收錄《四庫全書總目》中。

　　沈一貫是當(dāng)時著名詩人沈明臣的從子，詩學(xué)受他的教益很大。陳田《明詩紀(jì)事》中說：“鄞縣相業(yè)不足言。少師事沈明臣……又與黎惟敬、歐損伯輩往還，故詩筆頗擅麗藻�！彼�在當(dāng)時以作詩多有佳句，其文結(jié)構(gòu)精美著稱，人稱“句章公”。游東錢湖：晴湖如鏡近人開，十里寒光照影來。鐵苗一聲秋月曉，素琴三疊晚云哀。冰生蕙渚魚初蟄，云覆松房鶴未回。小笠長蓑誰共釣，西風(fēng)杖履自登臺。沈氏佛學(xué)造詣亦深，作詩亦常融入禪理，亦留有不少佛教題材的詩。禮洛迦：積水中開梵帝宮，孤帆遠引列仙風(fēng)。始知四大浮空住，別有三天護法雄。肅拜圣儀明滅里，回看人世有無中。殷雷頻吼潮音洞，何處西方更發(fā)蒙。